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Vol. 39. Núm. 2.
Páginas 97-100 (Marzo 2015)
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DOI: 10.1016/j.medin.2014.10.006
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Antibióticos nebulizados. ¿Una opción adecuada para el tratamiento de la infección respiratoria relacionada con la ventilación mecánica?
Nebulized antibiotics. An adequate option for treating ventilator-associated respiratory infection?
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A. Rodrígueza,b,
Autor para correspondencia
ahr1161@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, F. Barcenillac
a Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII, Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili, Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), España
c Unidad Funcional de Infección Nosocomial, Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lleida, España
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Tabla 1. Características «ideales» que se deben cumplir para nebulizar adecuadamente antibióticos y evitar complicaciones
Resumen

La traqueobronquitis asociada a la ventilación mecánica (TAVeM) es una complicación frecuente en los pacientes críticos. El 90% de quienes la desarrollan, reciben tratamiento antibiótico (ATB) de amplio espectro, sin que exista una fuerte evidencia de su impacto favorable. El uso de ATB nebulizados podría ser una opción válida de tratamiento, si se pretende disminuir el uso de ATB sistémico y la presión de selección sobre la flora local. Diferentes estudios sugieren, que con una técnica adecuada de nebulización, se pueden asegurar elevados niveles del ATB aún en áreas de consolidación pulmonar y obtener curación clínica y microbiológica. Nuevos estudios son necesarios para valorar adecuadamente el impacto del tratamiento con ATB nebulizados sobre la aparición de resistencias.

Palabras clave:
Antibioticos nebulizados
Traqueobronquitis
Infección respiratoria
Abstract

Ventilator-associated tracheobronchitis (VAT) is a frequent complication in critical patients. The 90% of those who develop it receive broad-spectrum antibiotic (ATB) treatment, without any strong evidence of its favorable impact. The use of nebulized ATB could be a valid treatment option, to reduce the use of systemic ATB and the pressure of selection on the local flora. Several studies suggest that an adequate nebulization technique can ensure high levels of ATB even in areas of lung consolidation, and to obtain clinical and microbiological cure. New studies are needed to properly assess the impact of treatment with nebulized ATB on the emergence of resistance.

Keywords:
Nebulized antibiotics
Tracheobronchitis
Respiratory infections
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La neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) es una causa frecuente de morbimortalidad en pacientes críticos y es responsable del uso de más del 50% de los antibióticos (ATB) en las unidades de Medicina Intensiva (UCI)1–3.

Según datos el Estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial en UCI vinculado al proyecto europeo Hospitals in Europe Link for Infection Control through Surveillance (ENVIN/HELICS) del año 20134, los pacientes que han adquirido alguna infección en la UCI han descendido paulatinamente con los años, desde el 15,5% de 2009 hasta un 10,6% en 2013. El informe destaca la marcada reducción de la tasa de NAV desde los 11,4 episodios por 1.000 días de ventilación mecánica (VM) en 2009, hasta los 6,87 episodios por 1.000 días de VM en 2013. Analizando los sucesivos informes del ENVIN/HELICS se observa una disminución de los pacientes tratados con ATB para las infecciones adquiridas en las UCI desde el 25,78% en 2009 hasta el 20,88% en 2013. Sin embargo, el número total de pacientes con ATB se mantuvo estable durante estos años, con valores entre el 60 (2010) y el 63% (2013). Esta situación no parece responder a una realidad puramente local. De forma reciente, Wunderink5 alerta de que la aparente disminución en la incidencia de NAV no se asocia con la correspondiente reducción del uso de ATB ni de la mortalidad en EE. UU. La explicación de esta discrepancia podría hallarse en el uso de ATB para el tratamiento de entidades poco definidas y diferentes a la NAV. En este contexto, y si consideramos la nueva clasificación de vigilancia que proponen los Centers for Disease Control and Prevention para los eventos asociados a la VM6, la frecuencia de uso de ATB en la UCI podría ser aún superior. La traqueobronquitis asociada a la VM (TAVM) es considerada una entidad frecuente en los pacientes ventilados según los resultados de una reciente encuesta internacional7. Es interesante observar en dicha encuesta que el uso de carbapenémicos fue la terapia empírica inicial más frecuente en estos pacientes. Dichos resultados se ven reforzados por los hallazgos del programa ENVIN/HELICS. Según datos de 2013 se administraron 1.275 tratamientos antibióticos para tratar la TAVM, con una duración media de 7,77 días y un total de 9.912 días de ATB. Estas cifras son similares a las observadas para la NAV, donde se administraron 1.118 tratamientos antimicrobianos, con una duración media de 9,11 días y un total de 10.188 días de ATB4.

Teniendo en cuenta que los niveles de resistencia se relacionan directamente con la cantidad de ATB utilizados8,9, y la más que probable existencia de un sobrediagnóstico de infecciones relacionadas con la VM, incluida la NAV10, el uso adecuado de antimicrobianos es un objetivo básico, si se intentan plantear estrategias para evitar la aparición de resistencias.

En este contexto, los ATB nebulizados podrían ofrecer una opción terapéutica válida para el tratamiento de las complicaciones infecciosas relacionada con la VM, como la TAVM o aun la NAV6. La posible utilización de este tipo de terapia ATB se basa en que, con una adecuada técnica de nebulización, el ATB puede ser liberado directamente en el sitio de la infección y alcanzar concentraciones muy elevadas, minimizando la toxicidad sistémica y la acción sobre la flora intestinal, contribuyendo a disminuir la aparición de resistencias11–13. Hasta el presente, las guías internacionales1 solo evidencian la utilización de aminoglucósidos o polimixina nebulizada como terapia coadyuvante en neumonía por bacilos gramnegativos multirresistentes que no responden adecuadamente a la terapia sistémica. Ante esta situación, deberíamos preguntarnos si este es el único escenario propicio para utilizar ATB nebulizados, o bien si existen otras situaciones clínicas que puedan justificar su empleo, a pesar de que no exista una evidencia científica sólida.

En pacientes con fibrosis quística, con una infección/colonización crónica de la vía aérea, la utilización de ATB nebulizados se ha asociado con una disminución de los episodios de hospitalización por reagudizaciones y con una mejoría de la función pulmonar14–17. Con base en estos hallazgos, los ATB utilizados en nebulización (tobramicina, colistina y aztreonam) han sido aprobados por las diferentes autoridades sanitarias solo para uso en este grupo especial de pacientes. Sin embargo, las características de la vía aérea de los pacientes ventilados que desarrollan una infección/colonización del árbol traqueobronquial (como, por ejemplo, en la TAVM) son similares a las de los pacientes con fibrosis quística. Ambos grupos de pacientes evidencian un epitelio respiratorio alterado e inflamado, con diferente grado de colonización/infección. Además, se reconoce actualmente que el desarrollo de biofilm en el tubo endotraqueal podría ser similar al observado en la vía aérea de los pacientes con fibrosis quística18,19. Esta situación favorece la resistencia al tratamiento ATB de ciertos microorganismos, como Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus, principales responsables de infecciones respiratorias en ambos grupos de pacientes11,20–22.

Sin embargo, el empleo de ATB nebulizados para el tratamiento de complicaciones infecciosas relacionadas con la VM continúa siendo a modo de «uso compasivo». Los primeros estudios realizados en la década de los 7023,24 con polimixina B en instilación y atomizador observaron un incremento de la NAV por microorganismos resistentes a la polimixina. Aunque los mismos investigadores demostraron que esta complicación podría estar relacionada con el uso prolongado de polimixina B, estos hallazgos han condicionado una gran incertidumbre en el colectivo médico y que no se llevaran adelante nuevos estudios en los siguientes 30 años. La instilación de ATB, si bien consigue una elevada concentración del mismo en la secreción traqueal25, presenta una distribución no homogénea y la cantidad que se distribuye en los alvéolos es desconocida26. En contrapartida, la nebulización, al conseguir partículas de menor tamaño, ofrece una ventaja teórica, relacionada con una distribución más homogénea en toda la vía aérea inferior. Los resultados en estudios animales27,28 evidencian elevadas concentraciones del ATB en el tejido pulmonar, en la vía aérea distal y en el alvéolo. Un reciente estudio29 en 69 pacientes ventilados con NAV por bacilos gramnegativos evidenció que la amikacina nebulizada se distribuyó adecuadamente en el parénquima pulmonar, con elevadas concentraciones a nivel traqueal, que llegaron a 16,2mg/mL cuando se administraron 400mg cada 12h.

A pesar de estos resultados, la principal inquietud de los intensivistas con el uso de ATB nebulizados se relaciona con la penetración de estos en el parénquima pulmonar. Aunque en voluntarios sanos la penetración tisular es buena30, en pacientes con consolidación pulmonar es incierta. Modelos animales23 evidencian una buena concentración de amikacina nebulizada incluso en áreas pobremente ventiladas. Luyt et al.31 evidenciaron una elevada concentración de amikacina en zonas de consolidación pulmonar en pacientes con NAV por bacilos gramnegativos. Si bien en la mayoría de los casos la concentración obtenida en el fluido alveolar se encuentra muy por encima de la concentración mínima inhibitoria de los principales patógenos responsables de NAV, esta parece estar en estrecha relación con la calidad de la nebulización y el tipo de nebulizador32,33. Estas condiciones «ideales» y de «seguridad», que se enumeran en la tabla 1, parecen ser fáciles de alcanzar con la utilización de los modernos dispositivos para nebulizar, de forma especial con los nebulizadores de vibración (ultrasonido)32,33. El cumplimiento de estas condiciones es vital si se pretende lograr no solo el objetivo terapéutico, sino evitar complicaciones graves como el broncoespasmo severo, ocasionado por la nebulización de sustancias no aptas para esta vía de administración. Por su parte, Lu et al.34 observaron, en un ensayo clínico fase ii, que el tratamiento con amikacina y ceftazidima, administrado de forma intravenosa o en nebulización, presenta una eficiencia similar, en términos de curación clínica y radiológica, en pacientes con NAV por Pseudomonas aeruginosa sensible. Llamativamente, y aunque el fracaso clínico fue similar entre los grupos, la persistencia en la colonización o la recurrencia por microorganismos resistentes solo fue observada en el grupo de tratamiento intravenoso.

Tabla 1.

Características «ideales» que se deben cumplir para nebulizar adecuadamente antibióticos y evitar complicaciones

Propiedades físicas del ATB a nebulizar  Característica de la partícula  Método de liberación del aerosol 
Soluciones en lugar de suspensiones  MMAD de 1,0 a 5,0μm  Nebulizador ultrasónico mejor que por jet 
Osmolaridad de 150-1.200 mOsm/Kg  Diámetro de la partícula de 1-5μm  Asegurar un volumen residual mínimo 
Contenido de sodio de 77-154mEq/L    Poco cambio de liberación con el flujo 
pH de 2,6 a 10    Utilice un flujo superior a 6L/min 
Utilice un volumen similar a la capacidad total del nebulizador    Liberación solo en el tiempo inspiratorio 
    No calentar la solución nebulizada 
    Nebulizador en la rama inspiratoria a 30-45cm de la conexión con el tubo 
    Retire filtro o intercambiador de humedad 
    Disminuir al mínimo la humidificación del sistema 

ATB: antibiótico; MMAD: diámetro medio de masa aerodinámica (promedio del diámetro de las partículas que genera un nebulizador).

Fuente: Boe et al.32 y Le et al.33.

Diferentes estudios en pacientes críticos35–38 muestran que los ATB nebulizados pueden ser una opción adecuada como tratamiento coadyuvante en la NAV por bacilos multirresistentes. Especialmente interesantes son los resultados de Kwa et al.38, los cuales evidencian una respuesta clínica favorable en el 85,7% de los pacientes con NAV por bacilos multirresistentes que recibieron colistina nebulizada como único tratamiento ATB.

Reconociendo que aún se pueda considerar escasa la evidencia disponible sobre el tratamiento de la NAV con ATB nebulizados, con base en la adecuada o no penetración del ATB nebulizado en el parénquima pulmonar consolidado, otra complicación frecuente de la VM, como la TAVM (una infección limitada a la vía aérea), podría ser un objetivo claro de tratamiento con ATB nebulizado que se asocia con una buena resolución clínica39–41. Esta política de tratamiento posibilitaría disminuir significativamente el uso de ATB de amplio espectro por vía sistémica para esta entidad (más de 9.900 días de tratamiento ATB según datos del ENVIN-HELICS), los cuales, más allá de los bajos niveles alcanzados en el fluido alveolar, condicionan una fuerte presión sobre la flora local con aparición de multirresistencia.

Finalmente, no hay duda de que hacen falta estudios bien diseñados para poder confirmar las consideraciones aquí presentadas. Nuestra opinión es que tomando en cuenta la evidencia actual, el tratamiento de la TAVM con ATB nebulizados puede reducir el desarrollo de NAV y el uso de ATB sistémicos. Sin embargo, el impacto de esta estrategia sobre la disminución en la multirresistencia aún es una asignatura pendiente que debería ser evaluada en futuros estudios.

Financiación

Financiado en parte por FIS PI13/02011 y AGAUR 2014/SGR926.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen conflictos de interés que declarar en relación con el presente manuscrito.

AR ha recibido honorarios por conferencias de Pfizer, Gilead, Astellas, Novartis, Thermo-Fisher Roche y MSD.

FB ha recibido honorarios por conferencias de Pfizer, Astellas, Novartis y MSD.

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