El voriconazol no es tan eficaz como la anfotericina B liposomal en el tratamiento antifúngico empírico de los enfermos neutropénicos con fiebre persistente.

Artículo: Walsh JT, Pappas P, Winston DJ, Lazarus HM, Petersen F, Raffalli J, et al, for the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-34.

Antecedentes: la anfotericina B liposomal es tan eficaz como la anfotericina B convencional en el tratamiento de los enfermos neutropénicos con fiebre persistente, pero se asocia con menos efectos adversos cuando se compara con la anfotericina B convencional administrada en un tiempo inferior a 4 h. No obstante, su elevado coste ha limitado el uso de la anfotericina B liposomal.

El voriconazol, representante de la segunda generación de antifúngicos triazoles, tiene un amplio espectro in vitro, una potente actividad in vivo y una excelente biodisponibilidad.

Objetivo: evaluar si el voriconazol es tan eficaz como la anfotericina B liposomal, y menos tóxico, en el tratamiento empírico de los pacientes neutropénicos con fiebre persistente.

Diseño: ensayo clínico con asignación aleatoria.

Lugar: un total de 73 centros distribuidos en los EE.UU., Canadá, India y Europa.

Período de estudio: marzo de 1998 a septiembre de 1999.

Pacientes (tabla 1 y fig. 1)

Figura 1.

Criterios de inclusión: 1. Edad > 12 años. 2. Tratamiento previo con quimioterapia por leucemia, linfoma u otros cánceres, o trasplante con células stem hematopoyéticas. 3. Tratamiento previo < 96 h con antibióticos sistémicos por fiebre. 4. Temperatura > 38 ºC en las 24 h previas a la asignación aleatoria. 5. Neutropenia (< 500 neutrófilos/μl durante 96 h y < 250 neutrófilos/μlen las 24 h anteriores a la asignación aleatoria).

Criterios de exclusión: 1. Infección fúngica invasora documentada en el momento de la asignación aleatoria. 2. Valores 5 veces superiores a la normalidad de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina.

Intervenciones que se comparan:

Grupo tratamiento: dos dosis de 6 mg/kg/12 h de voriconazol, y luego 3 mg/kg/12 h i.v. o 200 mg/12 h por vía oral después de ≥ 3 días de tratamiento i.v.

Grupo control: 3 mg/kg/día i.v. de anfotericina B liposomal.

El tratamiento se continuó hasta 3 días después de la recuperación de los neutrófilos (> 250 neutrófilos/μl) o hasta un máximo de 12 semanas en los enfermos con infección fúngica invasora documentada.

En el artículo se especifican con detalle las modificaciones en el protocolo de tratamiento que se permitieron.

Asignación aleatoria: sí. No consta si se mantuvo oculta.

Se realizó estratificación según: a) el grado de riesgo de infección fúngica (alto y moderado); b) el uso o no uso de terapia antifúngica profiláctica sistémica, y c) el centro participante.

Fueron definidos como pacientes de alto riesgo los que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o los que hubieran recibido quimioterapia por recidiva de leucemia. El resto fue clasificado como pacientes con riesgo moderado.

Enmascaramiento: no.

Un comité independiente, que no conocía el tratamiento asignado, revisó y clasificó todas las infecciones fúngicas probables o probadas, usando un protocolo previamente definido.

Desenlaces principales: estimación de la "eficacia no inferior" del voriconazol con respecto a la anfotericina B liposomal. La eficacia fue definida como el desenlace combinado de: 1. No desarrollo de una nueva infección fúngica invasora. 2. supervivencia a los 7 días del final del tratamiento. 3. No retirada prematura del tratamiento. 4. Desaparición de la fiebre durante el período de neutropenia. 5. Respuesta satisfactoria al tratamiento de cualquier infección fúngica presente al comienzo del estudio.

Análisis por intención de tratar: se realizó según "intención de tratar modificada". Este concepto no se describe en el texto.

Resultados principales: los resultados del desenlace principal se expresan en la tabla 2.

Los resultados de cada componente del desenlace principal fueron:

­ No desarrollo de una nueva infección fúngica invasora: 98,1% en el grupo voriconazol y el 95% en el grupo anfotericina B liposomal.

­ Supervivencia a los 7 días del final del tratamiento: 92,0% en el grupo voriconazol y 94,1% en el grupo anfotericina B liposomal.

­ No retirada prematura del tratamiento: 90,1% en el grupo voriconazol y 93,4% en el grupo anfotericina B liposomal.

­ Desaparición de la fiebre durante el período de neutropenia: 32,5% en el grupo voriconazol y 36,5% en el grupo anfotericina B liposomal.

­ Respuesta satisfactoria al tratamiento de cualquier infección fúngica presente al comienzo del estudio: 6/13 en el grupo voriconazol y 4/6 en el grupo anfotericina B liposomal.

Los resultados de los efectos adversos se expresan en la tabla 3.

Información sobre costes: no consta.

Financiación del estudio: National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycosis Study Group.