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Vol. 39. Núm. 3.
Páginas 167-171 (Abril 2015)
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DOI: 10.1016/j.medin.2014.09.008
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Nuevos anticoagulantes orales en el paciente traumatizado grave: ¿enemigo a las puertas?
New oral anticoagulants in severe trauma patients: Enemy at the gates?
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J.J. Egea-Guerreroa,b,
Autor para correspondencia
, M. Quintana Díazc,d
a Unidad de Neurocríticos. Unidad de Gestión Clínica de Cuidados Críticos y Urgencias, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
b Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)/CSIC/Universidad de Sevilla, Sevilla, España
c Departamento de Urgencias, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, España
d Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, España
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Tabla 1. Principales características de los nuevos anticoagulantes orales
Tabla 2. Posibles medidas en caso de sangrado con los nuevos anticoagulantes orales
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Resumen

La alta incidencia de los traumatismos, especialmente en aquella población mayor previamente anticoagulada con nuevos anticoagulantes orales (NACO), se ha convertido en un gran desafío, sobre todo en aquellas situaciones críticas en las que existe una hemorragia grave que pueda comprometer la vida del paciente. En estos casos se hace necesaria la aplicación urgente de medidas de reversión. El empleo de complejo protrombínico es una indicación cada vez más frecuente en estas situaciones de urgencia, en las que se necesita una reversión rápida de la anticoagulación y en las que el uso de plasma fresco congelado es limitado. El objetivo de este trabajo es dar nuestro punto de vista sobre la utilidad de los NACO, no solo en la prevención de enfermedades cardioembólicas, sino en su reversión emergente en aquellos casos de hemorragia grave asociada al trauma.

Palabras clave:
Nuevos anticoagulantes orales
Trauma
Hemorragia
Reversión
Complejo concentrado de protrombina
Abstract

The high incidence of trauma, especially in elderly people anticoagulated with new oral anticoagulants (NOAs), has become a major challenge, particularly in critical situations with life-threatening bleeding. Under these circumstances, urgent NOA reversion becomes mandatory. Prothrombin complex has become a frequent indication in critical situations in which rapid reversal of anticoagulation is needed and where the use of fresh frozen plasma is limited. This study offers our point of view regarding the usefulness of NOAs, not only in the prevention of cardioembolic events but also as regards their emergent reversion in cases of severe bleeding associated to trauma.

Keywords:
New oral anticoagulants
Trauma
Bleeding
Reversion
Prothrombin complex concentrate
Texto completo

Los traumatismos suponen un grave problema de salud pública a nivel mundial. Aunque existe casi un decenio de diferencia entre los últimos informes emitidos por la OMS con relación a la importancia de los traumatismos, en ellos se continúa alertando sobre la magnitud e importancia actual del problema, así como de las posibles consecuencias futuras (Document TDR/Gen/96.1; update 2008). Cabe resaltar que estamos asistiendo a un cambio en la epidemiología del trauma, con un aumento de las caídas desde propia altura en pacientes con edad avanzada y comorbilidades asociadas, hecho que redunda en un aumento de la mortalidad secundaria a caídas accidentales1. Este contexto pone de manifiesto la necesidad de implementar las estrategias dirigidas a la prevención primaria y secundaria de los traumatismos en general, y nos muestra que debe optimizarse la atención de aquellos pacientes que sufren lesiones graves de origen traumático2.

Es conocido que la hemorragia es uno de los principales factores responsables de la mortalidad asociada a los accidentes (30-40% de los casos). Sin embargo, debemos resaltar que a priori, el sangrado tras un traumatismo debe ser considerado como una causa potencialmente reversible de mortalidad, bien mediante cirugía de control del daño, bien evitando la coagulopatía asociada al trauma3,4. No obstante, si el paciente se encuentra bajo los efectos de algún fármaco anticoagulante, las probabilidades de sangrado aumentan, máxime si este no se puede antagonizar de una forma precoz.

La warfarina es prescrita en cerca del 12,8% de los pacientes en EE. UU., la mayoría de las veces, en mayores de 65 años con fibrilación auricular (FA) crónica, con el fin de prevenir fenómenos cardioembólicos, entre otros5. El desarrollo y aumento en la prescripción de nuevos fármacos anticoagulantes orales (NACO) supone un cambio en las estrategias de actuación cuando los pacientes que los toman presentan un cuadro hemorrágico grave, independientemente de su origen espontáneo o traumático6,7. Actualmente, la falta de efectividad en la reversión de sus efectos en situaciones no programadas, como sucede tras un accidente de tráfico, una caída casual o una agresión, en los que la opción wait-and-see no es posible, supone el punto más crítico en este grupo de fármacos. Aunque la vida media de todos los NACO ronda las 12 h, existen circunstancias, como las comentadas, en las que no podemos esperar la reversión espontánea de sus efectos6,7. Cuando se utilizan fármacos anticoagulantes clásicos, como los antagonistas de la vitamina K, su reversión es ampliamente conocida en función de la ventana temporal disponible. Esta antagonización puede realizarse mediante la administración de vitamina K, plasma fresco congelado (PFC) o concentrado de complejo protrombínico (CCP)3.

Evidentemente no podemos obviar que la anticoagulación, en el contexto de la FA, representa la principal causa reversible de ictus isquémico5. Desde el año 1972, cuando Miller Fisher publicó sus recomendaciones sobre el tratamiento de la FA, hemos asistido a una gran cantidad de trabajos que intentan establecer las estrategias más seguras para reducir la posibilidad de eventos embólicos8,9. Entre 1989 y 1993 se desarrollaron un total de 6 ensayos clínicos que evaluaron la utilidad de warfarina frente a aspirina o placebo en la prevención del ictus en pacientes con este tipo de arritmia. El resultado obtenido en el total de los 2.900 pacientes reclutados mostraba la reducción de los fenómenos cardioembólicos con el uso de warfarina9. De esta manera, en estos últimos 2 decenios hemos conocido cuáles eran las principales ventajas y problemas asociados al uso de los antagonistas de la vitamina K. Como aspectos positivos cabe resaltar: el precio económico de los mismos, buena eficacia, posibilidad de conocer sus efectos sobre la coagulación, desarrollo de dispositivos tipo point of care que facilitan la monitorización de la efectividad del tratamiento, optimización de la posología mediante estudio genético de los pacientes, así como la posibilidad de una reversión prácticamente inmediata en caso de sangrado o necesidad de algún procedimiento urgente10. Por contra, podemos enumerar que tardan en alcanzar un rango terapéutico óptimo (24-72 h), que el rango objetivo es estrecho (INR 2-3), presentan un aclaramiento renal del 90%, la respuesta no es predecible inter- ni intrapaciente y que existen interacciones con ciertos alimentos y otros fármacos, así como la descripción de un aumento inherente del riesgo de sangrado11. Por estos motivos, se vuelve mandatoria la monitorización rutinaria de la coagulación en este grupo de pacientes.

Probablemente, los inconvenientes previamente citados, junto con la alta prevalencia de la FA a nivel mundial asociada al envejecimiento poblacional (entre un 3-4%), ha motivado el estudio y desarrollo de nuevos fármacos que optimicen y favorezcan una prevención apropiada de los fenómenos cardioembólicos5. Así, desde el 2009 podemos enumerar la publicación de 4 grandes ensayos clínicos con relación al uso de los NACO12–15. En la tabla 1 se resumen las principales ventajas y propiedades de dichos fármacos. En primer lugar, los NACO han demostrado una mejor prevención del ictus isquémico y de los fenómenos embólicos, comparados con warfarina14–18. En segundo lugar, existe una reducción en los sangrados graves espontáneos, sobre todo a nivel intracraneal. No obstante, cabe puntualizar que se ha detectado un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal con el uso de dabigatrán14. Sus efectos no precisan ser monitorizados, por lo que es más cómodo para el paciente, aunque esto puede ser un problema en aquellos con falta de adherencia al tratamiento. Debemos subrayar que, en casos de sangrado importante, autoingesta excesiva o previamente a una cirugía, se pueden objetivar sus efectos sobre los estudios de coagulación6. No obstante, hoy en día no encontramos ningún valor de laboratorio que determine de forma fiable la actividad de los NACO, ya que pueden infraestimar o sobrestimar algunos parámetros específicos (tabla 1).

Tabla 1.

Principales características de los nuevos anticoagulantes orales

Fármaco  Dabigatran  Rivaroxaban  Apixaban  Edoxaban 
Ensayo clínico (año)  RE-LY (2009)  ROCKET AF (2010)  ARISTOTLE (2011)  ENGAGE-AF TIMI 48 (2013) 
Tamaño muestral  18.113  14.264  18.201  21.105 
Diana  IIa (trombina)  Xa  Xa  Xa 
Concentración pico (horas)  1-3  2-4  1-4  1-2 
Vida media (horas)  12-17  5-13  8-15  10-14 
Efecto sobre valores de laboratorio
TP (Métodos de Quick/Owren)  Prolongado  Prolongado  Prolongado  Prolongado 
INR  Elevado  Elevado  Elevado  Elevado 
TPTAa  Prolongado  Prolongado  Prolongado  Prolongado 
Fibrinógeno (método de Clauss)  Infraestimado de forma moderada  Mínimo efecto  Mínimo efecto  Mínimo efecto 
TT  Prolongado  Mínimo efecto  Mínimo efecto  Mínimo efecto 
Factor X activado  Mínimo efecto  Marcado efecto/sobreestimado  Marcado efecto/sobreestimado  Marcado efecto/sobreestimado 

INR: international normalized ratio; TP: tiempo de protrombina; TPTA: tiempo parcial de tromboplastina activa; TT: tiempo de trombina.

Basada en: Lazo-Langner et al.6, Connolly et al.12, Patel et al.13, Granger et al14, Giuliano et al15.

a

Existen variaciones según el tipo de reactivos utilizados.

Al igual que sucede con los anticoagulantes clásicos, los NACO presentan interacciones con otros medicamentos ligados a la glucoproteína P, como el diltiazem, verapamilo, atorvastatina, etc.7. Recientemente, Ruff et al. han mostrado los resultados de un trabajo que agrupaba la información disponible de los estudios fase III sobre el uso de los NACO16. Las conclusiones de los autores resaltan las bondades de estos nuevos fármacos. No obstante, a pesar del gran tamaño muestral del metaanálisis (71.683 pacientes), consideramos que existen una serie de limitaciones metodológicas. Por un lado, objetivamos que las poblaciones de cada estudio no eran superponibles atendiendo a los riesgos cardiovasculares y a la probabilidad de fenómenos embólicos (evaluados siguiendo la clasificación CHADS2)17. Por otro, no se pueden englobar los diferentes NACO como «un único medicamento» frente a warfarina: como se ha mostrado previamente en la tabla 1, no todos los NACO son similares en sus características y dianas terapéuticas.

Independientemente, el máximo problema de los NACO podemos centrarlo en el control del sangrado tras una lesión traumática grave. Las recomendaciones actuales para la reversión de los NACO contemplan la normalización de sus efectos con vista a cirugías y procedimientos programados, si bien en el caso de enfermedades tan frecuentes como la traumática, las alternativas deben ser tratadas con especial atención7,18,19. Se aconseja el uso de carbón activado si la toma del fármaco se realizó durante las 2 h previas6,7,20. En el caso del dabigatrán, la ficha técnica contempla la posibilidad de depuración extrarrenal, dado que el fármaco es dializable en un 68%, si bien este hecho es complicado en el paciente traumatizado grave, dado que habría que plantearse la canalización de un acceso vascular específico para la técnica de diálisis, con el paciente anticoagulado. Tampoco existe una ventana temporal suficiente para lograr la depuración completa del fármaco20–23. Se destaca el hecho de que el PFC no revierte la inhibición de la trombina. Por tanto, dado que no mejora la coagulopatía del paciente, consideramos discutible la recomendación de la European Heart Rhythm Association sobre el uso del PFC como expansor de volumen7.

Las últimas guías europeas, sobre el manejo del sangrado y de la coagulopatía relacionada con el trauma, realizan una serie de sugerencias relacionadas con los pacientes en tratamiento hipocoagulante3. En ellas se recomienda el uso precoz de CCP para la reversión emergente de aquellos pacientes anticoagulados mediante fármacos vitamina K dependientes (grado 1B). Se indica que de seguirse esta estrategia, el CCP debe ser administrado con la evidencia tromboelastométrica de un retraso en la activación de la coagulación (grado 2C)3. Si el paciente se encuentra en tratamiento con NACO, la dosis de CCP debe ser mayor e individualizada, valorando el riesgo tromboembólico frente a la necesidad de una corrección rápida y eficaz de dicha coagulopatía inducida6,24–27. La recomendación número 32 de las guías europeas sugiere el control de la actividad del antifactor Xa en aquellos pacientes tratados con rivaroxaban, apixaban o endoxaban (grado 2C)3. En caso de que el sangrado se considere potencialmente mortal, se indica la reversión del rivaroxaban, apixaban y endoxaban con dosis altas de CCP (25 a 50 U/kg) (grado 2C). El tratamiento con antagonistas de factor IIa (dabigatran) prolonga el aPTT y el tiempo de trombina, siendo ineficientes las dosis altas de CCP (grado 2B). Se recomienda en estos casos la participación de un hematólogo con experiencia3. De esta forma se realizará un tratamiento específico para revertir los efectos sobre el factor IIa. En el caso del factor VII recombinante activado (rFVIIa) las recomendaciones de las guías (recomendación 33) indican que su uso será considerado tras una hemorragia de carácter grave y si la coagulopatía traumática persiste a pesar de los intentos convencionales para controlar el sangrado, en ausencia de hemorragia intracerebral secundaria tras traumatismo cráneo-encefálico aislado (grado 2C). Sin embargo, no mencionan de forma específica el uso de rFVIIa en el contexto de aquellos pacientes bajo tratamiento con NACO3. Desde un punto de vista clínico, no podemos obviar que la interrupción o reversión de los NACO puede asociar un aumento en el riesgo trombótico, debido a su menor vida media y al uso de agentes prohemostáticos, que no son antídotos reales de estos fármacos (tabla 2)6.

Tabla 2.

Posibles medidas en caso de sangrado con los nuevos anticoagulantes orales

Tipo de hemorragia  Inhibidores directos de la trombina (dabigatran)  Inhibidores del FXa (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) 
Potencialmente no mortal  Averiguar el momento de la última toma y la posología. Si han transcurrido menos de 2 h, administrar carbón activado
  Estimación de la normalización hemostática:• Función renal normal: 12-24 h• CrCl 50-80ml/min: 24-36 h• CrCl 30-50ml/min: 36-48 h• CrCl<30ml/min: ≥48 h  Estimación de la normalización hemostática: 12-24 h 
  Mantener diuresis
  Adoptar medidas locales para alcanzar la hemostasia
  Reposición de volumen
  Transfusión de concentrados de hematíes, si es necesario
  Transfusión de plaquetas en caso de trombocitopenia (≤60.000/l o trombopatía)
  Manejo general del sangrado en el paciente traumatizado
  Considerar hemodiálisis (reducción del 65% en 4 h)   
  No se recomienda hemoperfusión con carbón activado. No existen datos   
Potencialmente mortal  Todas las anteriores
  CCP: 25 U/kg (puede ser repetido una o 2 veces). No existe evidencia clínica
  CCP- activado: 50 IE/kg; máximo 200 IE/kg/día): no existe evidencia significativa sobre su beneficio en comparación con CCP. Puede considerarse: si se encuentra disponible antes que el CCP
  Factor VII- activado (rFVIIa; 90μg/kg). No existen datos sobre beneficios adicionales, más caro (evidencia únicamente en animales)

CCP: concentrado de complejo protrombínico; CrCL: aclaramiento de creatinina.

Podríamos concluir que el envejecimiento de la población conlleva una mayor prevalencia de enfermedades asociadas a la misma, como la FA, cuyo manejo se encuentra en continua evolución. La utilización de los NACO ha abierto nuevos horizontes en la prevención del ictus isquémico en pacientes con FA u otros procesos embolígenos. Si bien, de forma indirecta, aumenta la probabilidad de que se presenten en nuestros hospitales pacientes anticoagulados con NACO tras sufrir un traumatismo. En la actualidad, nos encontramos a la espera del desarrollo de fármacos o anticuerpos monoclonales, como el idarucizumab (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02104947), que antagonicen los efectos de los NACO, para de esta forma disponer de un buen control global de esta terapia y optimizar su manejo en todos los escenarios que puedan presentarse28–30. Probablemente, una vez dispongamos de las medidas específicas para la reversión de los NACO tras un traumatismo grave, habremos superado uno de los principales problemas que hoy en día supone el manejo del sangrado en este tipo de pacientes a su llegada al hospital.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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