El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo1. Solo en España se diagnostican más de 200.000 casos nuevos al año, de los cuales más del 10% son de origen hematológico2. En las últimas décadas el desarrollo de terapias específicas contra el cáncer, como la inmunoterapia, ha hecho posible que un grupo de pacientes con enfermedad oncohematológica avanzada puedan sobrevivir3,4. Sin embargo, estas terapias no están exentas de toxicidades que pueden poner en peligro la vida del paciente5. Estas emergencias oncohematológicas, que son cada vez más frecuentes, se han visto reflejadas en un mayor número de pacientes que requieren ingreso y manejo en los servicios de medicina intensiva (SMI)3,6,7.

Recientemente la inmunoterapia con células T modificadas genéticamente para expresar un receptor quimérico antígeno-específico (CAR-T) ha demostrado una notable eficacia clínica contra las neoplasias linfoides B en fases avanzadas8,9. Los CAR son receptores sintéticos constituidos por un dominio de activación de la célula T (cadena zeta del CD3), acompañado de un dominio de coestimulación (CD28 o 4-1BB), un dominio transmembrana y un dominio extracelular de unión al antígeno (un fragmento de anticuerpo, parte de la región variable de las inmunoglobulinas, en forma de cadena simple)8,10. Este último dominio es el que confiere a las células T la especificidad antigénica. El proceso para redirigir el sistema inmune contra las células tumorales se fundamenta en extraer los linfocitos T del propio del paciente, y modificarlos con un gen que codifica el CAR mediante transducción retroviral o lentiviral. Los linfocitos T modificados genéticamente son expandidos y posteriormente infundidos como tratamiento inmune8,10.

Actualmente existen 3 indicaciones aprobadas en adultos. La primera es para la leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B) refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída en pacientes con edad inferior a 25 años; la segunda es para el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en recaída o refractario tras 2 o más líneas de tratamiento sistémico, y la tercera es para el linfoma B primario mediastínico de células grandes, después de 2 o más líneas de tratamiento sistémico11–18.

Desde los primeros ensayos clínicos con las células CAR-T anti-CD19, su alta tasa de efectividad se acompaña de toxicidades importantes y más graves que las descritas en otras terapias celulares. El efecto adverso más común es el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), el cual se manifiesta con fiebre, hipotensión y/o hipoxemia18–20. La segunda complicación más común es la neurotoxicidad, a pesar de que inicialmente se consideraba parte del SLC.

Con el objetivo de clasificar y tratar con mayor precisión los diferentes síntomas y signos neurológicos que presentan los pacientes tratados con CAR-T, desde el 2018 la Sociedad Americana de Hematología y Trasplante de médula ósea (American Society for Blood and Marrow Transplantation [ASBMT]) reconoce la neurotoxicidad como una entidad clínica separada llamada síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome [ICANS])20.

Detectar precozmente los síntomas y signos de ICANS, el inicio precoz del tratamiento específico de sus complicaciones y valorar el ingreso en los SMI son las recomendaciones estándar para el cuidado de estos enfermos19,21,22. Por ello, la valoración inicial y seguimiento del paciente sometido a terapia con células CAR-T por un equipo multidisciplinar es fundamental3,23.

Se realizó una búsqueda en la base de datos Medline (Pubmed) de artículos relevantes utilizando como términos principales: Immune effector cell associated neurotoxicity syndrome o CAR t-cell therapy. Los términos de búsqueda adicionales fueron: hematologic malignancies o intensive care o critical care o critical illness. Las referencias de los artículos seleccionados se utilizaron a su vez para identificar estudios adicionales. Todos los artículos fueron seleccionados y aceptados en consenso por los 4 autores.

Se define ICANS como una alteración clínica del sistema nervioso central (SNC) después de cualquier terapia inmune que resulte en la activación o compromiso de células T endógenas o infundidas y/u otras células efectoras inmunes20. El ICANS suele ocurrir una vez terminadas las manifestaciones del SLC y se caracteriza por diversos síntomas neurológicos de intensidad variable, entre los que destacan: confusión, alteración del lenguaje, disartria, alteración del humor, delirium, crisis convulsivas, alteraciones del nivel de consciencia e incluso edema cerebral y muerte20.

La fisiopatología del ICANS es poco conocida a día de hoy, ya que existen pocos biomarcadores disponibles y su presentación clínica es inespecífica24,25. Estas particularidades son típicas de las entidades sindrómicas (por ejemplo síndrome de distrés respiratorio del adulto o la sepsis) que se tratan en los SMI. Los criterios clínicos y factores de riesgo asociados al desarrollo y severidad del ICANS son: la edad (pacientes más jóvenes), el diagnóstico de LLA-B, la alta carga tumoral al momento de la infusión, las dosis altas de CAR-T y una rápida expansión de células T tras la infusión24,26. Además, se ha descrito que el ICANS grave habitualmente está precedido por SLC26,27, y existe una relación directa entre la gravedad de este y la del ICANS. Por otro lado, datos analíticos de coagulación intravascular diseminada, elevación de proteína C reactiva y ferritina, y también una gran elevación de citoquinas proinflamatorias, incluyendo interleucina 6 (IL-6), interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) se han asociado con ICANS grave24,26,28. Todos estos datos, en conjunto, sugieren el desarrollo de un síndrome de tipo inflamatorio con fuga capilar tras la infusión de las células CAR-T.

Desde el punto de vista fisiopatológico se han descrito como posibles desencadenantes de ICANS: la activación endotelial difusa mediada por una alta concentración de citoquinas en sangre periférica (IL-6 e IFN-γ), lo que provocaría también una alteración de la barrera hematoencefálica (BHE), objetivada por la detección de altos niveles de proteínas y pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (LCR)24–26,29. Estudios in vitro han demostrado que los pericitos del endotelio vascular cerebral son sensibles a la estimulación por citoquinas proinflamatorias, lo que provocaría el aumento de la permeabilidad de la BHE26. Adicionalmente, la producción local de citoquinas en el SNC, con incrementos notables de IL-8, IL-10 y la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1) en el LCR, es otro mecanismo postulado para la aparición de ICANS grave24,29. Santomasso et al.24 han descrito que durante la neurotoxicidad grave hay una elevación de IL-1 e IL-6 en el LCR, lo que sugiere una hiperproducción dentro del mismo SNC. Por último, las manifestaciones de ICANS han sido descritas en CAR-T dirigidas contra CD19, pero la neurotoxicidad no es exclusiva de esta diana. De hecho, mediante un modelo in vivo de neurotoxicidad en macacos infundiendo CAR-T dirigidas contra CD20 se ha logrado confirmar que, junto con los elevados niveles de citoquinas proinflamatorias, la infiltración difusa del parénquima cerebral por células T ocasiona encefalitis y los síntomas de neurotoxicidad25.

La incidencia de la neurotoxicidad asociada a las terapias con células CAR-T se estima entre un 21-64% de pacientes infundidos12,17,24,26,30–33 (tabla 1), entre los cuales un tercio pueden requerir medidas de soporte e ingreso en los SMI30,34,35. La mediana de tiempo de aparición del primer síntoma neurológico después de la infusión de células CAR-T es de 6 días (rango 1-34 días), y suele desarrollarse al mismo tiempo o justo después de que los síntomas del SLC se hayan resuelto20,27,36. La duración de los síntomas oscila entre 2 a 9 días, y típicamente se resuelven dentro de las 3-4 primeras semanas después de la infusión20,26,27,31,33.

La expresión clínica de la neurotoxicidad es muy amplia20. Algunos síntomas neurológicos que pueden aparecer son poco específicos, como la cefalea, el temblor, las mioclonías, la asterixis o las alucinaciones. Son síntomas que también pueden presentarse en el SLC sin toxicidad neurológica asociada, y por eso se han excluido de la definición de ICANS. La frecuencia y severidad de los síntomas pueden estar relacionadas con la estructura del receptor. En ese sentido, pacientes que recibieron productos cuyo CAR-T incluía en su construcción el dominio coestimulador CD28 presentaron ICANS grave en alrededor del 40% de los casos, mientras que solo 13-21% de los eventos fueron graves en aquellos con el dominio coestimulador 4-1BB20(tabla 1).

La encefalopatía y la afasia son los síntomas más frecuentes y específicos que caracterizan el ICANS20,27,30–32. Neelapu et al.31 y Rubin et al.27 describieron que la encefalopatía fue el signo más común en los pacientes con neurotoxicidad grave. En contraste, Santomasso et al.24 estudiaron 53 pacientes con LLA-B refractaria tratados con CAR-T, en los que la afasia de expresión (34%), especialmente para nominación de objetos, fue el síntoma más característico de neurotoxicidad. La afasia se desarrolló en el 95% de los pacientes con neurotoxicidad grave24. La afasia de expresión empieza como una alteración para nominar objetos, parafasias, lenguaje vacilante y puede progresar a una afasia global y/o mutismo, caracterizada por una dificultad completa para la expresión y la nominación. Los síntomas pueden evolucionar a convulsiones, estupor y coma. Los pacientes con afasia global pueden aparentar estar despiertos, pero están mutistas y acinéticos20. Davila et al.30 observaron que algunos de los pacientes estudiados desarrollaron una progresión gradual de la confusión hasta presentar una afasia, y 3 de sus 9 pacientes con neurotoxicidad requirieron intubación y ventilación mecánica invasiva (VMI).

El edema cerebral difuso ha sido descrito como una de las complicaciones más graves de la terapia CAR-T14,20,26,30,37. Esta complicación puede tener un inicio fulminante y pocos signos clínicos premonitorios20. En una de las primeras series publicadas de pacientes LLA-B que recibieron terapia CAR-T experimental se observaron 5 casos de edema cerebral y muerte38. Además, Gust et al.26 describieron 4 muertes, 2 de las cuales fueron por edema cerebral difuso en pacientes tratados con un CAR-T 19 (4-1BB).

Las convulsiones son de frecuencia variable y suceden a menudo después de haber presentado afasia20. Suelen ser tónico-clónicas generalizadas, pero también pueden aparecer crisis comiciales no convulsivas, que se han descrito hasta en el 10% de los casos tratados con terapia CAR-T20,24. Gust et al.26 documentaron una incidencia de crisis comiciales del 8% (4/53 pacientes) asociada a la terapia CAR-T anti-CD19 coestimuladas con 4-1BB y solo ocurrieron en pacientes con antecedentes de convulsiones o en casos de neurotoxicidad grave.

El ICANS es un abanico de manifestaciones clínicas que abarcan desde trastornos relativamente leves (grado 1) hasta manifestaciones clínicas muy graves y potencialmente fatales (grado 4), que requieren de un reconocimiento precoz y de una pronta intervención20.

Para la nueva clasificación de ICANS propuesta por la ASBMT se descartaron varios signos y síntomas neurológicos poco específicos, como la cefalea o la confusión. Se debe realizar siempre el diagnóstico diferencial de los síntomas neurológicos en estos pacientes39 (tabla 2). La hemorragia intracraneal y las infecciones del SNC se han excluido de la definición del ICANS20.

Para la correcta evaluación del ICANS en primer lugar se debe identificar el grado de encefalopatía del paciente mediante un sistema de puntuación (score) denominado Escala de encefalopatía asociada a células inmuno-efectoras (ICE, por sus siglas en inglés: immune effector cell-associated encephalopathy) (tabla 3). La escala ICE se puntúa del 1 a1 10, donde 10 es ausencia de alteración y 0 corresponde a una disminución severa del nivel de conciencia20. A diferencia la escala CARTOX-1022, más antigua, la actual escala ICE incluye un elemento más (la respuesta a órdenes) para evaluar la afasia, observada frecuentemente en pacientes que desarrollan una toxicidad neurológica grave24.

La escala ICE es una herramienta sencilla y rápida para obtener una valoración inicial y detectar rápidamente cambios neurológicos sutiles. Sin embargo, en el paciente intubado en sedación farmacológica y con ventilación mecánica invasiva la escala ICE no permite la correcta evaluación de la encefalopatía. Sabemos que las estrategias de sedación habituales no ofrecen ninguna ventaja en relación con estrategias sin sedación40, ya que hay que minimizar e individualizar el uso de estas sustancias (en particular las benzodiacepinas)41–43. Por otro lado, varias herramientas podrían ser útiles en la valoración del paciente en este escenario. Una de ellas sería la herramienta CAM-ICU 44 o el ICDSC45. Ambas son útiles para la valoración de la confusión y delirium en el paciente crítico, pero no están validadas en este contexto. Por todo ello, es importante que junto con el neurólogo se exploren cada uno de los signos y síntomas de forma individual.

Una vez evaluada la encefalopatía se valoran 4 elementos más: el nivel de consciencia, los síntomas motores, las convulsiones y los signos de elevación de la presión cerebral y/o edema cerebral. La clasificación de gravedad del ICANS se realiza teniendo en cuenta todas las variables descritas, agrupadas según el consenso de la ASBMT20. La tabla 4 describe con detalle la escala de gravedad del ICANS.

Las pruebas complementarias van fundamentalmente dirigidas a realizar el diagnóstico diferencial del ICANS (tabla 2).

No existe tratamiento específico para el ICANS20. Por regla general son necesarias la vigilancia estricta y la evaluación frecuente del paciente por un equipo multidisciplinar, que incluya hematólogos/oncólogos, neurólogos e intensivistas19,34. El manejo de la neurotoxicidad depende del grado ICANS en el que se encuentra el paciente (fig. 1).

Figura 1.

Recomendaciones de manejo basada en ASBMT.

ASBMT: Sociedad Americana de Hematología y Trasplante de Médula Ósea; DXM: dexametasona; EEG: electroencefalograma; HTIC: hipertensión intracraneana. ICANS: síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras; ICE score: Escala de valoración de encefalopatía por células inmuno-efectoras; LEV: levetiracetam; MTP: metilprednisolona; Na: sodio mEq/L; NLG: neurólogo; PL: punción lumbar; RM: resonancia magnética; SLC: síndrome de liberación de citoquinas; SMI: servicio de medicina intensiva; TC: tomografía computarizada; TCZ: tocilizumab; UMCAR: unidad multidisciplinar CAR.

(1,2MB).

Los pacientes con cáncer que requieren ingreso en los SMI generalmente son pacientes con elevada morbimortalidad6,62. Los intensivistas debemos ser conscientes de que los pacientes tratados con células CAR-T pueden potencialmente necesitar sedación, intubación y VMI para la protección de las vías respiratorias y control ventilatorio y de la oxigenación, sobre todo en casos de ICANS grado 3 o 456. En nuestra experiencia una visita conjunta y diaria con los intensivistas y otros especialistas permite un abordaje clínico y toma de decisiones de forma óptima y precoz (fig. 2). Así mismo, el manejo de una complicación grave o en una situación de fallo multiorgánico debe ser dirigido por el intensivista, habida cuenta de que este tipo de complicaciones ponen en peligro la vida de los pacientes63.

Figura 2.

Proceso de ingreso y seguimiento para pacientes en terapia con células CAR-T.

ASBMT: Sociedad Americana de Hematología y Trasplante de Médula Ósea; CAR: receptor quimérico de antígeno específico; ICANS: Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmuno-efectoras; LDCBG: linfoma difuso de células B grandes; LLA-B: leucemia linfoblástica aguda B; QT: quimioterapia; SLC: síndrome de liberación de citoquinas; SMI: servicio de medicina intensiva; UMCAR: unidad multidisciplinar.

(0,54MB).

Con el objetivo de garantizar una asistencia segura y de calidad es altamente recomendable contar con la disponibilidad de camas en los SMI64 o, en su defecto, evitar el retraso del inicio de las medidas de soporte y tratamiento específico necesarios que deben empezar en la sala convencional de hematología a la espera de traslado lo más rápido posible al SMI. Ello da lugar a mejores tasas de supervivencia en estos pacientes62,65,66.

Una vez los pacientes estén ingresados en el SMI, además de seguir las recomendaciones específicas del manejo del ICANS, seguirán estando sometidos al manejo terapéutico habitual de cualquier paciente crítico en fallo multiorgánico, con la colaboración estrecha de hematólogos y neurólogos.

El aumento de la incidencia de cáncer, y también de su supervivencia, se ha acompañado de la irrupción de nuevas terapias biológicas, algunas de ellas causantes de complicaciones graves y específicas. Estas complicaciones secundarias al uso de terapias biológicas se generan por mecanismos fisiopatológicos poco conocidos. Todo ello hace de estos pacientes un subgrupo especialmente vulnerable. Un equipo experto y multidisciplinar conformado por hematólogos/oncólogos, neurólogos e intensivistas en estrecha colaboración, tanto clínica como de investigación, son la única garantía para una asistencia de excelencia.

Ninguno con relación al tema tratado.