El estudio se realizó utilizando la metodología Delphi adaptada en 2 rondas, con el objetivo de alcanzar consenso sobre la estandarización de aspectos clave sobre la definición, diagnóstico y manejo del SSR.

El método Delphi es una herramienta de investigación social cuyo propósito es alcanzar una opinión colectiva fiable a partir de un grupo de expertos11. Los participantes deben ser consultados al menos en 2 ocasiones sobre la misma temática, permitiéndoles emitir de nuevo sus respuestas tras conocer las opiniones del resto de panelistas. Se garantiza el anonimato de las respuestas y no existe coincidencia temporal ni presencial entre los participantes. La comunicación de la información se canaliza a través del comité científico del estudio, que determina los datos que se comparten con los panelistas11.

Un comité científico asesor, integrado por 5 expertos (4 especialistas en medicina intensiva y un especialista en anestesiología y reanimación) miembros activos de sus respectivas sociedades científicas, con amplia trayectoria asistencial, docente e investigadora en el campo de la sepsis y hemodinámica presentando un índice H>20 en dichos campos), se encargó de diseñar y validar el contenido del cuestionario Delphi, validar los resultados del análisis agregado, y elaborar y validar el documento final.

El panel de expertos estuvo formado por 30 especialistas expertos en sepsis y hemodinámica.

La elaboración y redacción de este manuscrito se han realizado siguiendo las directrices de la EQUATOR Network con las recomendaciones de la guía RIGHT-Statement (Reporting Items for practice Guidelines in HealThcare) y la herramienta Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE-II) (tablas 1 y 2 del material suplementario).

El cuestionario se diseñó a partir de una búsqueda de literatura dirigida, realizada en la base de datos Medline, PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), para identificar aspectos relevantes del estudio. Se aplicaron filtros MeSH y automáticos para limitar los resultados a publicaciones de los últimos 10 años, estudios en humanos y adultos (mayores de 19 años), para obtener una visión actualizada y relevante de la literatura disponible (tabla 3 del material suplementario). A partir de esta información, se desarrolló el cuestionario con 28 afirmaciones, en las que no hubo consenso se redefinió el enunciado y se eliminaron 5 preguntas por falta de evidencia científica para la 2.a ronda, aunque se habían incluido en la 1.a ronda para valorar la percepción clínica de los expertos. El cuestionario fue validado mediante una revisión semántica para garantizar la consistencia terminológica, así como una evaluación de la relevancia de cada ítem.

Cada afirmación debía valorarse según el grado de conformidad con las siguientes opciones: «Muy de acuerdo», «De acuerdo», «Poco de acuerdo» y «En desacuerdo». Las afirmaciones se organizaron en 3 apartados: bloque 1: Definición del SSR (7 afirmaciones); bloque 2: Criterios diagnósticos del SSR (7 afirmaciones), y bloque 3: Estrategia terapéutica del SSR (14 afirmaciones). Debido a problemas técnicos, los resultados de la pregunta 12 del bloque 3 no se obtuvieron. Se programó el cuestionario a través de la herramienta de formularios de Google® (https://docs.google.com/forms/u/0/).

El panel de expertos se componía de 30 profesionales implicados en el manejo del SSR en España, compuesto por 20 médicos intensivistas y 10 anestesiólogos. El estudio Delphi fue a doble ciego para los panelistas. En el contexto Delphi, «doble ciego» indica que los panelistas desconocen la identidad y respuestas individuales de los demás participantes, garantizando anonimato entre ellos. El equipo coordinador conoce la identidad de los panelistas únicamente para la gestión logística, sin influir en sus respuestas ni análisis individual.

Los panelistas fueron seleccionados por el comité científico asesor. Para su elección, se consideraron criterios rigurosos como su trayectoria profesional, la relevancia y volumen de sus publicaciones científicas, su participación en proyectos de investigación, y su vinculación con hospitales de reconocido prestigio (tabla 4 y figura 1 del material suplementario).

Se envió una invitación que describía el objetivo del estudio y el proceso Delphi. Tras aceptar participar, los expertos recibieron un enlace para acceder al cuestionario Delphi, con la opción de retirarse en cualquier momento.

La 1.a ronda tuvo lugar el 10 de diciembre del 2024, respondiendo del 12 de diciembre al 8 de enero, y la 2.a ronda el 26 de febrero del 2025, desde el 3 de marzo al 10 de marzo. El cuestionario se respondió virtualmente de forma anónima.

Tras analizar los datos obtenidos en la 1.a ronda, se eliminaron aquellos ítems que habían alcanzado el consenso. Para la 2.a ronda, se envió a todos los encuestados el cuestionario Delphi actualizado, junto con un resumen de los resultados de la 1.a ronda, permitiéndoles modificar sus respuestas en función del juicio general expresado por el panel de expertos.

El comité asesor revisó los resultados de la 1.a y 2.a ronda, tras el desarrollo de las mismas (fig. 2 material suplementario).

Se consideró alcanzado el consenso cuando al menos el 75% de los panelistas emitieron la misma respuesta. En ausencia de una mayoría absoluta para una única categoría, se acordó agrupar las respuestas en «Muy de acuerdo» y «De acuerdo» por un lado, y «Poco de acuerdo» y «En desacuerdo» por otro.

En la 1.a ronda se alcanzó consenso en 5 de las 7 afirmaciones. Los expertos estuvieron de acuerdo en que el SSR es una entidad clínica que necesita una estrategia de tratamiento diferencial (100% de los expertos), así como en la necesidad de considerar la persistencia del cuadro (76,7%), junto con la presencia de hipoperfusión (96,6%), hipotensión (80%) y fallo de uno o más órganos (80%) dentro de la definición del perfil de un paciente con SSR.

No se alcanzó consenso en cuanto a si un paciente con SSR es un paciente que no responde a 1.a Línea, pero puede responder a una 2.a y 3.a Línea (66,6%) o que no responde a 1.a ni 2.a Línea, pero puede responder a una 3.a (63,4%).

La afirmación sobre si no responde a 1.a ni 2.a Línea, pero puede responder a una 3.a se eliminó entendiendo que no sería necesario tal nivel de refractariedad. La afirmación sobre si un paciente que no responde a 1.a Línea puede responder a una 2.a y 3.a Línea se reformuló e incluyó en la 2.a ronda (Un paciente con SSR es aquel que no responde a 1.a Línea (tratamiento optimizado: precarga adecuada, antibiótico correcto, control del foco y tratamiento con noradrenalina), pero puede responder a otros vasopresores no catecolaminérgicos (vasopresina, angiotensina-II, etc.), alcanzando consenso con un 93,3% de los expertos.

En la tabla 5 y figura 3 del material suplementario se muestra el grado de acuerdo para cada afirmación del bloque 1 según la ronda.

Respecto a las 7 afirmaciones incluidas en el bloque 2, no se alcanzó consenso en ninguna de ellas tras la 1.a ronda.

Todas las afirmaciones se reformularon e incluyeron en la 2.a ronda. Además, la afirmación sobre descartar disfunción cardiaca para optimizar el tratamiento del SSR mediante ecocardiografía o monitorización hemodinámica avanzada se trasladó al bloque 3 puesto que hacía referencia al tratamiento.

En la siguiente ronda se alcanzó consenso en cuanto a la necesidad de recibir hidrocortisona para ser considerado SSR (80% de los expertos), así como considerar la dosis de noradrenalina-base como criterio de definición (90%), que no sea necesario estar recibiendo un segundo vasopresor (86,7%), así como tener en cuenta el nivel de lactato para el diagnóstico de SSR (80%) y la ausencia de descenso de los niveles de lactato como parte de los criterios diagnósticos (80%).

No se alcanzó consenso respecto a que el tiempo de relleno capilar alargado (>3s) debiera considerarse un criterio diagnóstico del SSR (46,4% de los expertos).

En la tabla 6 y figura 4 del material suplementario se muestra el grado de acuerdo para cada afirmación del bloque 2 según la ronda. En la tabla 3 se muestran los criterios diagnósticos consensuados.

De las afirmaciones del bloque 3, se alcanzó consenso tras la 1.a ronda en 8 de las 14 afirmaciones. El 100% de los expertos estuvo de acuerdo en que el tratamiento multimodal es una estrategia terapéutica óptima para el manejo del SSR, así como el ingreso en la UCI, la colocación de un acceso venoso central para administrar vasopresores y añadir un 2.° y/o un 3.° vasopresor. También se consensuó la necesidad de una monitorización contínua avanzada (76,6% de los expertos), la ecocardiografía como herramienta fundamental (96,7%), la vasopresina como 2.° vasopresor de elección en pacientes con insuficiencia renal (83,3%), y tener en cuenta los tratamientos concomitantes con ARA-II o IECA para la elección del vasopresor (90%). En relación al uso de las terapias adyuvantes, el panel de expertos alcanzó consenso en la no utilización de las inmunoglobulinas de forma general en el tratamiento del SSR (80%).

No se alcanzó consenso en el resto de las afirmaciones. Las afirmaciones sobre la angiotensina-II como elección en insuficiencia renal y la renina como biomarcador para el tratamiento con angiotensina-II se reformularon y se incluyeron en la 2.a ronda. Las demás se eliminaron por no existir suficiente evidencia científica publicada para responder a estas cuestiones.

En la 2.a ronda, el 90% de los expertos estuvo de acuerdo en descartar la presencia de disfunción cardíaca para optimizar el tratamiento y en que la angiotensina-II podría tener un efecto protector renal frente a noradrenalina-base en los pacientes con insuficiencia renal, mientras que el 96,7% de los expertos también consideraba que, si dispusiera de la determinación de renina de urgencia, la utilizaría para identificar a los pacientes que se beneficiarían del tratamiento vasopresor con angiotensina-II.

En la tabla 7 y figura 5 del material suplementario se muestra el grado de acuerdo para cada afirmación del bloque 2 según la ronda. La figura 1 muestra el algoritmo de tratamiento consensuado.

Figura 1.

Algoritmo de tratamiento aceptado para SSR.

Según los resultados, el SSR constituiría una entidad clínica diferenciada que requiere una estrategia terapéutica específica. Esto refuerza la necesidad de identificar a los pacientes no respondedores que podrían beneficiarse de enfoques terapéuticos personalizados12.

Se alcanzó consenso en que el SSR debe ser persistente (>1h), alineándose con la literatura que enfatiza la duración pese a una reanimación adecuada14. Aunque no existe un umbral universal, la duración de «>1h» sería útil para identificar precozmente a los pacientes con SSR.

La definición de SSR también debería incluir la presencia de datos de hipoperfusión, como lactato elevado, oliguria o acidosis metabólica. Este hallazgo está respaldado por las guías internacionales13,15 y refuerzan la inclusión de estos marcadores en su definición.

También se incluiría la disfunción orgánica, más allá de la hipotensión, como criterio diagnóstico, alineado con la definición Sepsis-316, que resalta que la disfunción orgánica, especialmente cardiovascular, indica mayor gravedad para definir el carácter refractario17–19. Se acordó incluir la hipotensión ([PAM]<65mmHg) en la definición, facilitando la identificación de pacientes graves y la indicación de tratamiento vasopresor2,16,20.

El panel de expertos alcanzó consenso en considerar SSR en aquel paciente que no responde a la1.a Línea de tratamiento, pero si puede responder a otros vasopresores no catecolaminérgicos (vasopresina, angiotensina-II). No se alcanzó consenso en considerar otras líneas de tratamiento más allá del soporte vasopresor como criterio de SSR, lo que sugiere que los expertos condicionaron la definición de refractariedad a la respuesta o necesidad de una 2.a o 3.a Línea de soporte vasopresor y no a otros tratamientos13,15,21.

También aumentó el acuerdo sobre que el paciente en SSR puede no responder a la 1.a Línea, pero sí a la 2.a o 3.a. Esto respalda un enfoque terapéutico escalonado, donde intervenciones adicionales con corticosteroides, vasopresores alternativos, vitamina C o incluso ECMO se introducen tras el fracaso inicial a fluidoterapia, antibióticos o noradrenalina-base1,6,15.

Tras el consenso alcanzado entre los expertos, se considera SSR aquel que, tras el manejo inicial optimizado, mantiene hipotensión y/o signos de hipoperfusión global durante más de una hora, requiriendo el uso de uno o varios vasopresores y monitorización avanzada, en una situación de fracaso multiorgánico.

La falta de una dosis umbral de noradrenalina-base para definir el SSR reflejaría la variabilidad clínica y la ausencia de una definición universal de refractariedad al tratamiento vasopresor13,22,23.

Aunque no se estableció consenso en la identificación de una dosis concreta de noradrenalina-base para considerar el SSR la mayoría del panel de expertos descartó considerar dosis <0,25μg/kg/min, sugiriendo que el umbral de dosis debería ser al menos superior a este nivel. En la 2a. ronda, se alcanzó consenso para considerar la dosis de noradrenalina-base por sí sola como criterio para definir SSR, reconociendo que la necesidad de dosis crecientes reflejaría refractariedad al soporte vasopresor23.

En esta línea, no hubo consenso en considerar el uso de un 2.° vasopresor un criterio diagnóstico obligatorio para definir SSR. Aunque la noradrenalina-base en 1.a Línea está ampliamente aceptado, las guías no especifican un 2.° agente para definir refractariedad13, y la decisión de añadir vasopresina o adrenalina depende del contexto clínico24. En la 2.a ronda se acordó que no es necesario un 2.° vasopresor para diagnosticar SSR, ya que su ausencia no descarta refractariedad si la respuesta al tratamiento es inadecuada13.

Respecto al uso de corticoides, los expertos consensuaron que todo paciente con SSR debe haber recibido, salvo contraindicación, tratamiento con hidrocortisona, conforme a las guías internacionales. Esta recomendación se alinea con estudios previos que, además de evidenciar un beneficio en la mortalidad, han demostrado una menor necesidad de vasopresores y una resolución más rápida del shock en los pacientes tratados con corticoides25–27.

Aunque niveles elevados de lactato se asocian con peor pronóstico y su reducción con mejor evolución, se recomienda evaluarlo dentro de un análisis dinámico del estado hemodinámico22,23, ya que puede elevarse por causas no relacionadas con hipoperfusión. Más del 75% de los expertos consideraron que niveles>3 mmol/l podrían indicar SSR, y la mayoría rechazó considerar un aclaramiento <10% como criterio diagnóstico. Tras la reformulación, se consensuó incluir el nivel de lactato y la ausencia de descenso en la definición diagnóstica del SSR, dada su utilidad como marcador de hipoperfusión e indicador de refractariedad16.

El tiempo de relleno capilar es una herramienta útil y no invasiva para evaluar la perfusión periférica y el estado de la microcirculación, pero su valor como criterio diagnóstico aislado de SSR es limitado13. No se alcanzó consenso sobre considerar patológico el tiempo de relleno capilar >3s, debido a su sensibilidad a factores externos y la falta de evidencia sólida como marcador único de refractariedad, recomendándose una monitorización multimodal28.

La posible respuesta a catecolaminas alterada en SSR, sustentaría el consenso sobre el tratamiento multimodal, combinando ≥2 vasopresores. La adición secuencial de vasopresina o angiotensina-II permitiría optimizar la perfusión sin aumentar los efectos adversos de un solo agente6,29. Asimismo, se acordó la necesidad de una monitorización hemodinámica contínua avanzada para guiar la administración de vasoactivos, inotrópicos y fluidoterapia, especialmente en los pacientes con perfiles hemodinámicos complejos o disfunción multiorgánica30.

La ecocardiografía fue reconocida como una herramienta fundamental para evaluar el estado cardiovascular y el seguimiento dinámico de la función ventricular, la dependencia de precarga y la respuesta al tratamiento, gracias a su carácter no invasivo y su disponibilidad en unidades de cuidados intensivos (UCI)20,31. Esta percepción se reforzó con la necesidad de descartar disfunción cardíaca para optimizar el tratamiento del SSR, especificando criterios diagnósticos como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)<45-50%, permitiendo a los expertos coincidir en la importancia de identificarla precozmente para ajustar el tratamiento individualizado20,32.

La necesidad de soporte vital avanzado, monitorización y terapias complejas en SSR, justificaría que todo paciente debe estar ingresado en la UCI20. También se acordó que debe canalizarse un acceso venoso central para la administración segura de vasopresores, evitando el riesgo de extravasación y necrosis tisular asociado a su uso por vía periférica33.

Finalmente, se alcanzó consenso en la adición de un 2.° o 3.° vasopresor como parte de la estrategia terapéutica escalonada1,6,15. En los pacientes con insuficiencia renal, se prefiere la vasopresina como 2.° agente por su perfil hemodinámico favorable y menor impacto sobre la perfusión renal que la noradrenalina-base29,31. Se reconoció la importancia de considerar el tratamiento crónico con IECA o ARA-II al seleccionar el vasopresor. En pacientes tratados con IECA, la angiotensina-II es eficaz al potenciar la respuesta hemodinámica y reducir el uso de catecolaminas, mientras que en los tratados con ARA-II, el bloqueo del receptor-AT1 disminuye la acción de la angiotensina-II exógena34,35.

No hubo consenso sobre el uso de angiotensina-II como 2.° vasopresor en los pacientes con insuficiencia renal o disfunción miocárdica bajo tratamiento inotrópico óptimo, probablemente por la evidencia limitada y su aplicación restringida a contextos específicos36, ni vasopresina como 2.° vasopresor en los pacientes con disfunción miocárdica, por sus posibles efectos sobre la poscarga y la perfusión coronaria29,31. Tras reformularlas, se alcanzó consenso sobre el posible efecto protector renal de la angiotensina-II frente a la noradrenalina-base en los pacientes con insuficiencia renal37, ya que podría mejorar la perfusión renal en subgrupos de pacientes con shock vasodilatador38.

En cuanto a las terapias adyuvantes como el azul de metileno, la purificación sanguínea, la vitamina C y/o tiamina, y las inmunoglobulinas, la falta de consenso podría reflejar la ausencia de evidencia robusta y consistente que respalde su uso sistemático, ya que los resultados son heterogéneos y se consideran experimentales o de uso compasivo5,20,39.

Tampoco se acordó la utilidad de la determinación de la copeptina o la renina para individualizar el tratamiento vasopresor. Aunque estos marcadores podrían ayudar a identificar fenotipos de pacientes potencialmente respondedores, niveles bajos de copeptina podrían predecir mejor respuesta a vasopresina, y niveles altos de renina a angiotensina-II, su uso clínico está limitado por la falta de estandarización, disponibilidad y validación20,40. La determinación urgente de renina para guiar el tratamiento con angiotensina-II logró consenso tras ser reformulada. Aunque no está ampliamente disponible, su uso ayudaría a identificar a los pacientes con disfunción del eje renina-angiotensina-aldosterona6 que potencialmente podrían beneficiarse de la administración de angiotensina-II.

La metodología Delphi permite a los participantes opinar con libertad, pero presenta limitaciones, como el posible sesgo en la selección de expertos, ya que podría no identificarse a los profesionales con mayor experiencia. Las recomendaciones reflejan la opinión consensuada del panel de expertos y no el posicionamiento oficial de ninguna sociedad científica. Además, el cuestionario estructurado podría restringir las respuestas. El número y tipo de modificaciones introducidas en la 2.a ronda, junto con el uso de una escala de 4 puntos, podrían haber influido en las respuestas de manera no intencionada. En algunos casos, la redacción de ciertas preguntas multirrespuesta en la 1.a ronda pudo suponer una limitación en la comprensión (intervalos no excluyentes o formulaciones susceptibles de interpretación), lo que pudo afectar el grado de consenso alcanzado y requirió ajustes en la siguiente ronda. Asimismo, aspectos relevantes como el impacto del distrés respiratorio y los perfiles de mayor gravedad (APACHE>30) no fueron abordados en profundidad, constituyendo una limitación del estudio.