"La Sibila, con su frenética boca,
profiere palabras para no reírse,
cuyo alcance dura mil años
por la ayuda del dios"
Heráclito, siglo v a. C.
El tromboembolismo pulmonar (TEP) es una entidad con un espectro clínico amplio1. Sus manifestaciones abarcan desde el shock cardiogénico o embolismo masivo, hasta cuadros con mínima clínica cuyo diagnóstico pasa inadvertido2. Entre ambos extremos se encuentran episodios que precisan hospitalización, pero que mantienen estabilidad hemodinámica aun con disfunción de ventrículo derecho; esta situación se define como embolismo submasivo3. La mortalidad en estas situaciones es notablemente diferente (32% en TEP masivo, el 6% en submasivo y el 3% en no masivo)4, y su tratamiento es objeto de debate, ya que actualmente no tenemos evidencia contrastada que permita aquilatar la relación riesgo/beneficio de las diversas opciones terapéuticas: heparinización o trombólisis (médica o quirúrgica).
Si bien en las situaciones clínicas de baja y extrema gravedad el papel de ambos tratamientos parece relativamente claro5, no siempre es posible evaluar el riesgo en las situaciones de "zona gris" en el embolismo submasivo. Es en este grupo de pacientes donde importa conocer cuál puede ser el devenir clínico, y si éste puede mejorarse modificando el tratamiento inicial.
La estratificación del riesgo puede realizarse mediante la exploración y la historia clínica, con escalas como el Índice pronóstico de Ginebra6, signos eléctricos7, o hallazgos ecocardiográficos de dilatación y disfunción ventricular derechas4. En la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) la ecografía tiene limitaciones de tipo logístico -no disponible 24 horas, precio- y anatómicas derivadas de la morfología torácica, efecto de la ventilación mecánica y baja discriminación entre hipertensión pre o poscapilar en presencia de patología cardíaca previa8. Por estas razones, sería aconsejable disponer de un elemento diagnóstico que fuera sencillo, realizable a pie de cama, fiable y barato. En esta línea los parámetros analíticos, o biomarcadores, pueden ser de enorme utilidad. Aunque la mioglobina9 y el péptido cerebral natriurético10 parecen prometedores, el mayor volumen de investigación se ha centrado en el papel pronóstico de las troponina I (TnI) y la troponina T (TnT).
En el TEP, la elevación de troponinas se debe a pequeñas zonas de infarto que produce la disfunción sistólica del ventrículo derecho11. La prevalencia de esta disfunción puede estimarse entre el 40% y el 70%12,13.
En los últimos 8 años varios estudios, realizados en cuadros de TEP con diferente presentación clínica, confirman la elevación de los niveles de Tn y una clara relación con la mortalidad, efectos clínicos adversos precoces y disfunción ventricular derecha14-19. Estos trabajos muestran en conjunto bajos valores predictivos positivos, pero elevados valores predictivos negativos.
Sin embargo, el bajo tamaño muestral de estos estudios y su baja precisión estadística dificultan su extrapolación a la clínica. Por otra parte, la diversidad de diseños y criterios de inclusión y exclusión plantean interrogantes como la seriación óptima de sus valores, su valor añadido respecto a la ecografía, la superioridad de una Tn sobre otra y el punto de corte que optimice su relevancia pronóstica.
Para proyectar alguna evidencia sobre estas cuestiones, Latour et al publican en este número de Medicina Intensiva una revisión sistemática y un metaanálisis sobre el valor pronóstico de los niveles plasmáticos de Tn en el TEP. El trabajo cumple en su totalidad los requerimientos de la declaración QUOROM20 sobre metaanálisis, y ofrece una elegante aplicación de metodología específica para la revisión sistemática de estudios con pruebas diagnósticas.
La aportación de los autores, aunque limitada por el número y calidad de los estudios previos, es triple. En primer lugar, confirma que la magnitud del efecto pronóstico es lo suficientemente importante como para tener en cuenta a este parámetro como factor adverso sobre la mortalidad hospitalaria (odds ratio [OR] 6,20; intervalo de confianza al 95% [IC 95%] 4,04-9,52), la evolución desfavorable (OR 14,58; IC 95% 6,82-31,16) y marcador de sobrecarga del ventrículo derecho (VD) (OR 8,04; IC 95% 4,40-16,69). En segundo lugar, muestra que la aplicación individual de esta prueba, definida por su sensibilidad y especificidad, revela heterogeneidad (diferencias entre estudios no explicadas por el azar). Sin embargo, los cocientes de probabilidad (CP) son pruebas más sólidas, ya que tienen en cuenta la probabilidad previa y valoran el grado de certeza con el que el resultado de la prueba apoya el diagnóstico. Los CP positivos son 2,5, 2,9 y 2,9 para cada uno de los desenlaces analizados, siendo mayor para la disfunción derecha y heterogéneo para la mortalidad. Estos cocientes son de una baja magnitud como para poder afirmar que cambiarían sustancialmente la probabilidad posterior de cada uno de los eventos. Los CP negativos son, respectivamente, 0,48, 0,48 y 0,23 (inversos 2,1, 2,1 y 4,35). Esta última estimación, de una magnitud clínica razonable, refuerza apreciablemente la probabilidad de evolución favorable cuando la Tn no se encuentra elevada y puede tranquilizar al clínico.
Finalmente, mediante metarregresión sus resultados corroboran que el tipo de Tn, diferentes puntos de corte y el tipo de población sobre la que se aplica la prueba (Urgencias o planta) no parecen influir en su capacidad pronóstica.
Las limitaciones del trabajo vienen dadas por la calidad y el número de estudios, sin poder estadístico suficiente para responder a algunas preguntas. No puede discriminar cómo afecta la precocidad en la determinación al pronóstico o al diagnóstico puesto que sólo un estudio lo valora19. Tampoco estima si el tipo de metodología analítica, la estandarización de medidas y la imprecisión diagnóstica influyen sobre los puntos de corte y la prevalencia de Tn elevada. Se precisa una elevación del percentil 99 en sangre para confirmar lesión miocárdica, y muchas pruebas no dan un nivel de precisión que permita esa seguridad, viéndose afectado por factores como el género o la raza21. Tampoco la inestabilidad hemodinámica inicial se ha incluido como covariante en el modelo, aunque parece obvio que, a mayor inestabilidad clínica, la prevalencia de Tn anómala debe incrementarse22 sobrestimando quizá los CP, pero no los CP negativos como los autores acertadamente discuten.
La potencial confusión con patología coronaria no puede valorarse, puesto que sólo dos trabajos la descartaron razonablemente15,23. Sin embargo, ésta puede ser una preocupación menor debido a varias razones. Cuando se estratifica en función de la presencia documentada de cardiopatía isquémica15, la diferencia pronóstica entre grupos con y sin Tn anómala se mantiene y porque la cardiopatía isquémica también es un factor de mal pronóstico por sí misma en el TEP24.
Latour et al sólo pueden realizar una valoración cualitativa del valor añadido de la Tn respecto a otras pruebas diagnósticas. Cuatro estudios evaluaron este papel tras eliminar la confusión con factores clínicos, tomográficos y ecográficos15,17,23,25. Sin embargo, el análisis pormenorizado de alguno de estos estudios26 y la falta de relevancia de la ecocardiografía27 en el embolismo submasivo indican que una adecuada evaluación clínica o de imagen no tienen por qué requerir obligatoriamente la determinación de Tn. De hecho, los CP positivos de la Tn hallados en este trabajo son similares a los CP de pruebas clínicas (3,1 para la tensión arterial) o eléctricas (2,4 para el S1-Q3-T3)28.
¿Puede ser la elevación de Tn un factor a tener en cuenta para decidir realizar fibrinólisis? En el grupo de enfermos con embolismo submasivo el ensayo de Konstantinides et al29 constituye la mejor evidencia, aun con críticas metodológicas, sobre el beneficio de la fibrinólisis en el pronóstico y la prevención de complicaciones. Básicamente, amplía el posible papel de la fibrinólisis, pero no resuelve la controversia30. Como no es probable que se realice un estudio similar por la dificultad muestral y su carácter multicéntrico, habrá que atenerse a la evidencia disponible. El estudio de Latour et al no resuelve este tema puesto que los CP son de una magnitud discreta, y heterogéneos en cuanto a mortalidad, como para decidir por sí mismos realizar fibrinólisis. Sin embargo, el CP negativo permitiría mantener la anticoagulación con heparina. Para ayudar a tomar una decisión, quizá sería útil considerar factores, extraídos de la literatura, como la prevalencia de Tn positiva, la mortalidad, las complicaciones del TEP submasivo y el riesgo hemorrágico. Estos parámetros pueden ayudar a evaluar de manera aproximada la relación riesgo/beneficio.
Supongamos que la prevalencia oscila entre el 16% y el 60% de acuerdo al punto de corte y la situación hemodinámica, según los datos extraídos del metaanálisis de Latour et al. Si se elige, por ejemplo, un punto de corte de Tn I en torno a 0,4, puede estimarse un rango de prevalencias entre el 30% y el 45%31. La mortalidad media ponderada para el TEP submasivo podría estimarse en torno al 5%2. La reducción del riesgo relativo es aproximadamente de un 12% para las complicaciones y eventos adversos29. En cuanto al riesgo hemorrágico mortal, es bajo; el 3% en el registro internacional de trombólisis y TEP; el 0,5% en el estudio de Pruszczyk et al17y hasta un sorprendente 0% en el ensayo de Konstantinides et al29; podría asumirse una media del 1%.
En función de estos tres parámetros, y sus oscilaciones, podría construirse una tabla de resultados, para una población hipotética de 100 TEP submasivos (tabla 1).
En el peor escenario de tratamiento inadecuado (9/1) el número necesario de decisiones "dudosas" de fibrinólisis sobre TEP submasivo para causar una hemorragia mortal, asumiendo un riesgo medio del 1%, sería de 11 (100/9). Si contemplamos un hipotético escenario de reducción de complicaciones, asumiendo las limitaciones del estudio de Konstantinides et al, este número sería de 43 (100/2,3). De estos números puede deducirse que, asumiendo que la incidencia del TEP submasivo afortunadamente no es muy elevada, el riesgo puede ser aceptable, aunque no bajo, considerando además la dudosa evidencia disponible.
Resumiendo la evidencia comentada, y como corolario práctico, podríamos discutir tres escenarios de aplicación pronóstica/terapéutica de las Tn en pacientes con TEP:
1. TEP masivo: la combinación de historia, exploración y electrocardiograma suelen ser definitorios y probablemente no se precise del apoyo de la Tn para decidir, puesto que el CP de la Tn es bajo y no va a modificar la probabilidad diagnóstica y el pronóstico de un proceso con una probabilidad preprueba y evolución desfavorable altas. Una excepción sería la duda razonable sobre la causa del shock, no disponibilidad de ecocardiografía y alto riesgo de hemorragia iatrogénica. En ese caso esta enzima podría ser un marcador de disfunción ventricular derecha y apoyar la fibrinólisis.
2. TEP sin shock: en este campo, la elección de marcadores bioquímicos puede ser una buena alternativa. Aquí la clínica puede ser menos clara y la disfunción derecha menos prevalente. La elevación de Tn al 99% de su percentil puede ser un marcador precoz y fiable indicando disfunción VD (TEP submasivo). La actitud sería establecer una vigilancia y una evaluación minuciosas y personalizadas del riesgo/beneficio, para decidir terapéuticas posteriores32. La fibrinolisis deberá decidirse en función de factores como evolución tórpida, edad, situación basal y riesgo potencial de sangrado. Si no hay elevación enzimática seriada podemos plantear sin problemas un tratamiento clásico con heparina y anticoagulantes orales.
3. TEP submasivos en pacientes ingresados por otros motivos en UCI: en este caso se plantea una dificultad añadida porque en pacientes críticos33,34 pueden observarse niveles elevados de Tn, pudiendo provocar falsos positivos, oscureciendo el diagnóstico; la ecografía sería obligada.
En resumen, la determinación de Tn en el TEP es un buen oráculo que, como las sibilas en la antigua Grecia, pretende ayudarnos a valorar el peligro potencial de la situación. Sin embargo, hoy por hoy no constituye una guía para el tratamiento. Esa decisión dependerá, como en tantas ocasiones, de una valoración personal y ponderada basada en el sentido común.
