Supone una causa importante de mortalidad tras un injerto medular exitoso alcanzando el 74% en algunas series2,10,13,14,23. Tiene una incidencia aproximada del 10%. Se ha relacionado con infecciones bacterianas o fúngicas que no han sido diagnosticadas a pesar de realizar estudios complementarios. Este hecho ha llevado a considerar en la actualidad a los virus como probable agente causal2,10,13,14.

Son factores de riesgo conocidos el uso de metotrexate27 como quimioterápico, realizar TMO a niños mayores de edad preescolar, largo intervalo entre el diagnóstico de la enfermedad de base y el trasplante, una mala situación clínica previa al TMO, haber recibido elevadas dosis de radiación (efecto sumatorio con metotexato y la seropositividad previa para citomegalovirus2,13,28.

Disnea, fiebre e hipoxemia son los tres signos asociados a este cuadro. Suele aparece con mayor frecuencia entre los días 40-75 tras el injerto medular2,13,29.

El diagnóstico deber ser siempre de exclusión (tabla 3). Es obligatorio descartar cualquier posible causa infecciosa de disnea e infiltrados pulmonares en el paciente con TMO29,30. Resulta común objetivar en la radiografía de tórax infiltrados difusos intersticiales (90% de los casos) resultando la tomografía computarizada (TC) de tórax una herramienta útil para el diagnóstico diferencial7,11,13. Puede resultar necesario realizar lavado bronquioalveolar (típico el incremento de factor de necrosis tumoral alfa, TNF alfa) y biopsia transbronquial con intención de completar el estudio diagnóstico7,11,13,30.

El soporte respiratorio será la base del tratamiento (puede ser necesario el uso de ventilación mecánica invasiva)22,31. Como pilares del tratamiento médico se utilizarán corticoides (metilprednisolona a 2-5mg/kg/día que se incrementará en caso de mala respuesta) y etanercept (debe ser iniciado de manera precoz, se administrarán 2 dosis semanales observándose respuesta generalmente tras la segunda administración si es efectivo). Siempre se asociará terapia antimicrobiana de amplio espectro. Aun resolviéndose la neumonitis y logrando mejoría radiológica, la mortalidad es elevada (31%)32–34. Son factores de mal pronóstico la ausencia de respuesta al tratamiento y la necesidad de ventilación mecánica invasiva durante más de 7 días35.

La incidencia oscila entre el 5 y el 20% independientemente del tipo de TMO. Suele producirse transcurridos 30 días desde el injerto. Asocia una mortalidad elevada sin tratamiento (hasta el 90%) alcanzando el 10-30% si muestra respuesta al mismo. Es un cuadro impredecible que no presenta factores de riesgo definidos exceptuando la situación clínica pretrasplante25,30,36.

La clínica típica consiste en disnea, tos y dificultad respiratoria progresiva. La hemoptisis aparece en el 20% de los casos, no siendo esta imprescindible para realizar el diagnóstico30. Es muy típica la hipoxemia siendo un signo clave para su sospecha13,14.

La radiografía de tórax suele ser sugestiva de edema agudo de pulmón con función cardiaca normal objetivada mediante ecocardiograma2–4,8. La TC torácica es útil para valorar el grado de afectación. El lavado bronquial alveolar confirmará el diagnóstico obteniéndose un líquido hemático con abundantes neutrófilos y hemosiderina30,37,38.

Se debe realizar un tratamiento de soporte corrigiendo la trombopenia y la coagulopatía por consumo que suelen mostrar con relación al sangrado. Será necesario un balance hídrico restrictivo con asistencia respiratoria en función de las necesidades del paciente22,31,39. En caso de requerir ventilación mecánica esta puede ser difícil debido a la restricción y alteración de la relación ventilación-perfusión producida por la hemorragia. Se administrará metilprednisolona a dosis altas (1 gramo/m2/día en 3 dosis) durante 5 días con descenso posterior si respuesta. A su vez se utilizará factor VII activado (90 mcg/kilo en dosis inicial de choque y después cada seis horas, hasta completar 7 dosis)35. Ante mala evolución se puede indicar tratamiento biológico con etanercept con el objeto de disminuir el componente inflamatorio que puede encontrarse en el seno del sangrado33–35.

Presenta una incidencia del 10% en el trasplante autólogo y del 30% en el alogénico (típico en los pacientes que presentan EICH hiperaguda). Posee una mortalidad aproximada del 26%, ocurriendo generalmente 3 días después del aumento de leucocitos en el hemograma24,40,41. Asocia un riesgo de hemorragia alveolar difusa que alcanza el 33% en algunas series30.

Son factores de riesgo conocidos la infusión en el TMO de células CD34 positivas, pacientes con TMO ósea en fase precoz de la enfermedad y la utilización de TMO en tumores sólidos con mala respuesta al tratamiento2,13,14,30,35.

Los pacientes afectados presentan fiebre, rash cutáneo generalizado y dificultad respiratoria. Pueden presentar daño en otros órganos: alteración hepática, insuficiencia renal, edemas con ganancia de peso y encefalopatía2,13,14.

Ayudará al diagnóstico la presencia de varios signos clínicos y datos analíticos como: fiebre (63% de los casos), hipoxia (aproximadamente en el 90% de los casos) y 5 días consecutivos de aumento del número de neutrófilos, asociados o no a imagen de edema agudo de pulmón en la radiografía de tórax, sin alteración demostrada de la función cardiaca2,30.

Se realizará soporte respiratorio con balance hídrico estricto. Se administrará corticoides (metilprednisolona 500mg/m2/día en 2 dosis durante 2-3 días), antihistamínicos, antitérmicos y tratamiento tópico para las lesiones cutáneas (tacrolimus o corticoides)30,34,35. Generalmente presenta buena respuesta al tratamiento.

En este cuadro está indicada la profilaxis con metilprednisolona a dosis bajas (0,5-1mg/kg/día) durante los primeros 5 días de aumento del número de leucocitos30,35.

Tiene una incidencia aproximada del 20%, independientemente del tipo de trasplante2,9,11,14. Asocia una mortalidad del 90% en el caso de no iniciarse tratamiento. Ocurre aproximadamente en los 15 primeros días postrasplante30,35.

Los edemas generalizados con presencia de líquido en pleura, pericardio y peritoneo constituyen los signos típicos de este síndrome siendo fundamentales para el diagnóstico2,9,11,14,30. La radiografía de tórax típica es de imagen en edema agudo de pulmón sin fallo cardiaco7.

La corticoterapia a dosis elevadas es la base del tratamiento. Se puede asociar concentrado de C1 inhibidor ante mala respuesta o situación clínica inicial grave (dosis de choque de 60 unidades/kg; posteriormente dos dosis de 30 unidades/kg y cuatro dosis de 15 unidades/kg cada 12 horas)30,35.

La incidencia en el TMO autólogo es baja siendo del 2 al 20% en el alogénico. Es típica su aparición a los 6-12 meses tras la infusión celular (en ocasiones se producen de forma precoz a los 3 meses) siendo útil la profilaxis mediante depleción de linfocitos T6,26,40,42. Posee una mortalidad a largo plazo del 20%, siendo factores de riesgo para su desarrollo la EICH y la hipogammaglobulinemia5,17,20.

Produce una clínica larvada de tos, sibilancias y disnea progresiva. La radiografía de tórax suele ser normal o mostrar hiperinsuflación. Es útil la TC torácica que permitirá visualizar tanto atrapamiento aéreo como, en ocasiones, bronquiectasias. Si es posible, se deben realizar pruebas de función pulmonar donde se objetivará un patrón obstructivo (disminución de FEV1) con disminución en la difusión de óxido nítrico6,26,40,42. El diagnóstico de certeza se obtiene mediante la realización de biopsia transbronquial37.

El tratamiento se basa en el uso de broncodilatadores y corticoterapia22,31,39. Se utilizará tratamiento inmunosupresor más agresivo ante mala evolución (ciclosporina, azatioprina o mofetil micofelonato)34. En caso de asociar hipogammaglobulinemia se debe utilizar inmunoglobulina intravenosa de forma programada. De forma empírica se recomienda la utilización de eritromicina (intravenosa y nebulizada) ante el empeoramiento respiratorio como tratamiento coadyuvante22,31,39. En el caso de dificultad respiratoria grave se debe iniciar terapia antimicrobiana de amplio espectro ante probable sobreinfección35.

Complicación de una BO sobreinfectada generalmente por una bacteria o un virus5,6,17,20,26,40,42. Se comporta de este modo como una exacerbación del cuadro inicial con clínica semejante a la de un broncoespasmo grave. La radiografía de tórax puede mostrar consolidaciones con distribución alveolar que deben ser confirmadas mediante TC torácica.

El tratamiento se basa en el soporte respiratorio, uso de antimicrobianos2,12(dirigidos contra bacterias, hongos y virus) y corticoides a dosis bajas cuando existen sibilancias evidentes con mala respuesta al tratamiento22,31,39.

Presenta una incidencia aproximada del 30% y una fisiopatología semejante a la neumonía idiopática. Un factor de riesgo es la presencia de EICH crónica por la inflamación y fibrosis progresiva del parénquima pulmonar que aparece en esta2,9,13,30,35.

La fiebre asociada a tos seca y taquipnea con infiltrados intersticiales en la radiografía de tórax constituyen el espectro clínico-radiológico típico de esta enfermedad. Es obligatorio descartar en todos los casos cualquier posible causa infecciosa29,38.

Se procurará el bienestar respiratorio43 con tratamiento inmunosupresor asociado (metilprednisolona a dosis bajas que se incrementará si no asocia respuesta añadida al resto de inmunosupresores utilizados para el tratamiento de EICH)22,34.

Cuadro con una incidencia de hasta el 72% en TMO autólogo y mortalidad muy baja. Acontece en los 2-4 meses después del injerto mostrando. Su buena respuesta al tratamiento y elevada incidencia las distinguen de la neumonía idiopática anteriormente descrita2,30,35,40. Suponen factores de riesgo el uso de dosis elevadas de ciclofosfamida y cisplatino2.

La clínica se compone generalmente de tos, disnea y fiebre. El diagnóstico es de sospecha y se basará en la clínica. La buena respuesta al tratamiento es característica de este síndrome30,35. Se ha de excluir siempre cualquier tipo de infección. Son frecuentes los infiltrados intersticiales bilaterales en la radiografía de tórax, con imagen en vidrio deslustrado en la TC torácica. Las pruebas de función pulmonar, si se realizan, muestran disminución de la difusión del monóxido de carbono2,7,35. No es necesaria la biopsia transbronquial ante sospecha clínica clara y buena evolución37,44.

En la fase aguda se recomienda el uso de corticoterapia a dosis bajas (metilprednisolona) asociada a terapia antimicrobiana de amplio espectro. Se recomienda la profilaxis con corticoides inhalados con el objeto de evitar nuevos episodios22. Se ha utilizado el tratamiento con interferón gamma en aquellos pacientes que muestran mala evolución30.

Cuadro descrito de forma mayoritaria en tan solo un centro hospitalario estadounidense. Tiene muy baja prevalencia asociándose a TMO alogénico. En los primeros momentos de la enfermedad la clínica es compatible con EICH. Al parecer se produce debido a la aparición de infartos hemorrágicos de pequeña entidad por afectación inflamatoria del endotelio pulmonar. Aparece generalmente en el día 72 tras el trasplante, tiene buen pronóstico, sin apenas mortalidad2,11,30.

Se añadirán a la sintomatología del EICH signos como la fiebre y la tos. No suelen presentar gran dificultad respiratoria, siendo la radiografía de tórax normal en el 25% de los casos (en ocasiones aparecerán nódulos o atelectasias)2,11,30. En la TC de tórax se pueden observar nódulos pulmonares generalmente periféricos. Se excluirá siempre cualquier posible causa de infección siendo necesaria la toma de muestras biológicas mediante biopsia para el diagnóstico de exclusión30.

Se proporcionará soporte tanto respiratorio como de las complicaciones (sangrado). No existe tratamiento etiológico claro. Se administrará metilprednisolona a dosis bajas a pesar de que no se ha descrito utilidad clara del tratamiento inmunosupresor en este grupo de pacientes22,39.

Como se ha indicado de forma previa en esta revisión, se debe considerar ante todo paciente con TMO y dificultad respiratoria, la posibilidad de que esta sea producida por una infección2,4,8–10,12,13,21,35. Tanto para su evolución como para su etiología influye sobremanera la situación inmunológica del paciente10,22. Se deben establecer aquellas medidas farmacológicas (profilaxis), de asepsia y de aislamiento que puedan evitar el desarrollo de estos cuadros10,13,35. El tratamiento, en todos los casos, se basará en el soporte respiratorio adecuado a la situación clínica, el manejo de las posibles complicaciones y la utilización de una terapia antimicrobiana de muy amplio espectro dirigida contra bacterias, hongos y virus10,21,45.

Se describen a continuación las infecciones respiratorias en el paciente con TMO.

Las bacterias causantes más prevalentes son aquellas que constituyen la flora bacteriana habitualmente colonizadora del aparato digestivo (gramnegativos, típicas en la fase precoz de neutropenia, y bacterias anaerobias) y la piel (grampositivos que invaden el torrente sanguíneo asociados al uso de catéteres venosos centrales y/o epicutáneos; ante EICH debemos descartar siempre afectación por estos)2,46. La exploración clínica debe ser minuciosa con objeto de localizar posibles focos de infección. La radiografía de tórax mostrará típicamente imágenes de consolidación que serán confirmadas mediante TC torácica2,7,9,12.

La antibioterapia será de amplio espectro utilizando diferentes combinaciones de fármacos en función de la sospecha22. Se sustituirá el antibacteriano utilizado de forma profiláctica por otro de espectro semejante o ampliado ante la posible resistencia por parte del agente causante de infección (tabla 4)2,7,9,12:

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  Meropenem o cefepime asociado a vancomicina ante probable infección por gramnegativos o grampositivos.

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  Meropenem o cefepime asociado a vancomicina y amikacina en caso de probable gramnegativo de origen abdominal.

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  Asociar metronidazol ante posibilidad de infección por anaerobios (neumonía cavitada o abscesos abdominales previos).

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  Considerar la posibilidad de infección por Pseudomona spp. multirresistente (uso de cefalosporinas con actividad antipseudomona)46–50.

Candida spp. y Aspergillus spp. constituyen el grupo de hongos que con más prevalencia generan infección en el paciente con TMO21,35. Provocan una gran morbilidad con una mortalidad elevada en caso de mala respuesta al tratamiento (aproximada del 90% en infección por Aspergillus en algunas series)2. La profilaxis antifúngica con fluconazol ha disminuido el número de episodios de forma global seleccionando, en caso de producirse enfermedad, hongos con resistencia a este fármaco45,51,52.

La infección por Aspergillus es siempre nosocomial y está relacionada con el número de esporas en el aire. Es necesario monitorizar las mismas añadiendo además las medidas de aislamiento respiratorio pertinentes (flujo positivo en las habitaciones)45,51,52.

Son factores de riesgo para infección fúngica un número de neutrófilos menor de 100 cels/microlitro durante un periodo de tiempo mayor a 7 días. Suelen presentar tos, fiebre y disnea progresiva asociando, en el caso de afectación por Aspergillus, dolor pleurítico, hemoptisis y sibilancias con mala respuesta al tratamiento broncodilatador35.

La radiografía de tórax puede ser normal al inicio del cuadro siendo necesaria la realización de TC torácica, tanto para el diagnóstico precoz como para el seguimiento de la enfermedad (son altamente sugestivos de infección fúngica la presencia de nódulos pulmonares, cavitaciones con secuestro de parénquima pulmonar o el llamado «signo del halo»)7. Será necesario el estudio de muestras biológicas (lavado broncoalveolar, biopsia de lesiones) con objeto de obtener cultivo, ADN mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o positividad serológica que oriente la etiología del cuadro (galactomanano en caso de Aspergillus)2,45,53.

Se debe poner el acento en prevenir la infección. Como se ha comentado, la utilización de fluconazol de manera profiláctica está seleccionando formas de Candida no albicans más virulentas y con mayor resistencia al tratamiento52,54,55. De forma general como primera elección se recomienda el uso empírico de anfotericina B (liposomal o lipídica) o equinocandinas. Fármacos como itraconazol, voriconazol y posaconazol constituirán tratamientos a utilizar en caso de mala respuesta o resistencia.

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  Anfotericina B liposomal: acción fungicida rápida con buena actividad contra muchos hongos emergentes de interés clínico (sobre todo dematiáceos)45,52,56,57.

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  Equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina): antifúngicos de muy amplio espectro eficaces en su uso empírico de infección fúngica. Tienen en el momento actual un papel limitado en el tratamiento de los hongos emergentes45,52,56,57.

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  Antifúngicos triazólicos de amplio espectro: voriconazol y posaconazol suelen indicarse en combinación con anfotericina B. Las CMI para hongos resistentes o emergentes es de ≤0,125μg/ml siendo ligeramente más altas para voriconazol sin un claro significado clínico. Las referencias de CMI con posaconazol son más limitadas. Dada la falta de datos clínicos en niños, la decisión sobre qué triazólico utilizar se particularizará en cada caso45,52,56,57.

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  Terbinafina: su actividad in vitro incluye un amplio número de hongos que pueden causar infecciones graves (hongos hialinos, hongos dematiáceos y hongos dimórficos). A su vez estudios in vitro han mostrado buenos resultados de sinergia entre terbinafina e itraconazol o voriconazol frente a determinadas especies de hongos. Asociar ante infecciones resistentes, diseminadas o con mala evolución45,52,56,57.

En el TMO la enfermedad pulmonar de origen vírico aparecerá tanto por reactivación de un virus latente, ante la inmunosupresión producida por el tratamiento, como por primoinfección2,10,13,35. De manera general el patógeno que más frecuentemente produce daño pulmonar en el TMO es el citomegalovirus (CMV)28. A continuación se describen las infecciones víricas más frecuentes.

Generalmente ocurre en el día 50-60 postrasplante. Asocia una alta mortalidad siendo mayor en el TMO que la registrada en caso de trasplante de órgano sólido. Es rara en trasplantes autólogos a pesar de que también presentan una elevada tasa de infección28.

Son factores de riesgo la seropositividad previa del receptor al TMO, pacientes cercanos a la edad adulta (más riesgo de infección), uso previo de radioterapia y EICH grave2.

Es fundamental determinar la seropositividad tanto del donante como del receptor de forma previa al TMO. Se debe iniciar profilaxis con ganciclovir hasta el día 100 postrasplante. En caso de infección probable o demostrada se recomienda el uso de ganciclovir asociado a globulina específica anti-CMV2,28,35.

Se produce generalmente por reactivación, siendo típica de esta la presencia previa de mucositis. En caso de primoinfección, el paciente mostrará las lesiones cutáneas características de este virus. Son factores de riesgo la neutropenia prolongada y la seropositividad previa al trasplante2.

En la exploración física se deben buscar lesiones cutáneas. Produce dos tipos de neumonía en función de la diseminación viral; neumonía focal única o múltiple en caso de diseminación desde orofaringe y neumonía difusa en caso de diseminación hematógena.

Se usará aciclovir a dosis elevadas siendo fundamental la profilaxis en aquellos pacientes que presenten seropositividad previa al trasplante (tabla 5).

La infección por este virus asocia una elevada morbimortalidad siendo uno de los posibles causantes de neumonía idiopática. Acontece tanto en TMO autólogo como alogénico, siendo factores de riesgo realizar el trasplante en periodo epidémico de la enfermedad en la población general, por afectación en otros pacientes ingresados y en las visitas hospitalarias2.

La clínica remeda a la del paciente inmunocompetente (fiebre, tos, rinorrea y sibilancias en la auscultación) asociándose dificultad respiratoria progresiva. La sintomatología catarral suele aparecer de forma previa a la aparición de alteraciones radiológicas o imágenes compatibles10.

La clínica es fundamental para el diagnóstico, siendo el test rápido para VRS en secreción nasofaringea una herramienta muy útil para el mismo.

Esta indicada la utilización de palivizumab (anticuerpo monoclonal) como profilaxis de infección en el TMO. Se puede aplicar ribavirina nebulizada en pacientes con infección demostrada y mala respuesta al tratamiento22,35,58.

Está relacionada principalmente con TMO alogénico, habiéndose descrito con menor prevalencia en trasplante autólogo o de células madre periféricas. Es frecuente también su aparición en contexto de EICH (debido a la inmunosupresión necesaria para su manejo) o tras infusión de progenitores con células T deplecionadas en el trasplante22,35. Genera clínica pulmonar con afectación radiológica inespecífica; es frecuente la presencia de adenopatías diseminadas junto con aumento de tamaño de órganos sólidos con capacidad hematopoyética (bazo e hígado)2.

El tratamiento será de soporte asociando siempre rituximab (anti-CD20) que provocará la destrucción de los linfocitos infectados por el virus22,35.

Muy infrecuentes en el TMO siendo de mayor prevalencia en el trasplante de órgano sólido (en relación directa con la disminución de la inmunidad celular). Se debe descartar infección por tuberculosis en todos los pacientes subsidiarios de TMO22,35. La realización de la intradermorreación de Mantoux debe ser valorada con precaución debido a la inmunosupresión que presentan estos pacientes (se incrementa el número de falsos negativos)2.

Su incidencia ha disminuido desde el uso profiláctico de trimetroprim-sulfametoxazol (menor dosis con administración 2-3 días por semana). Suele producirse en los 2 meses posteriores al trasplante. Se han descrito casos precoces en los primeros 14 días. Es típica una rápida progresión de la dificultad respiratoria con hipoxemia refractaria e incremento de LDH en estudio bioquímico22,35. En la radiografía de tórax se observarán infiltrados difusos bilaterales que serán confirmados mediante TC de tórax.

El tratamiento se basa en la utilización de cotrimoxazol junto con las medidas de soporte respiratorio necesarias para lograr el bienestar del paciente2,22,35.