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Vol. 32. Núm. 9.
Páginas 424-430 (Diciembre 2008)
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Vol. 32. Núm. 9.
Páginas 424-430 (Diciembre 2008)
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DOI: 10.1016/S0210-5691(08)75719-X
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Proteína C reactiva como factor pronóstico de mortalidad en la unidad de cuidados intensivos
C-Reactive protein as a marker of mortality in intensive care unit
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María Florencia Prietoa,
Autor para correspondencia
maflorenciap@yahoo.com.ar

Dra. M.F. Prieto. Sarmiento 224. Concordia (3200). Entre Ríos. Argentina.
, Jorge Kilsteina, Daniel Bagileta, Stella Maris Pezzottob
a Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital Escuela Eva Perón. Granadero Baigorria. Rosario. Argentina
b Instituto de Inmunología. Facultad de Ciencias Médicas. Consejo de Investigaciones. Universidad Nacional de Rosario. Rosario. Argentina
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Tabla 1. Motivos de ingreso en la unidad de cuidados intensivos
Tabla 2. Valores de proteína C reactiva según enfermedad de ingreso
Tabla 3. Valores de proteína C reactiva (PCR) según diversas variables
Tabla 4. Riesgo de muerte según concentraciones de proteína C reactiva (PCR) y otros factores
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Objetivo

Determinar el valor pronóstico de la proteína C reactiva (PCR) en pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI).

Diseño

Cohorte retrospectiva.

Pacientes

Se estudió a 879 pacientes ingresados en la UCI por cualquier causa durante 2 años y que permanecieron al menos 24 horas.

Método

Se determinó la concentración de PCR al ingreso y se calculó a su vez la puntuación APACHE II a las 24 horas. Los valores de PCR fueron correlacionados con la puntuación APACHE II junto con otras variables (sexo, edad, enfermedad de ingreso, días de ingreso).

Resultados

Las concentraciones de PCR más altas se obtuvieron de los sujetos que ingresaron por enfermedad infecciosa o shock séptico-fallo multiorgánico. Los pacientes con valores de PCR>10mg/dl tenían un promedio de edad y puntuación APACHE II mayores, permanecieron internados por más tiempo y la mortalidad fue más elevada (p<0,0001). El valor predictivo de muerte fue mayor a medida que aumentaron los valores de PCR, con una especificidad del 72,3% cuando la cifra superaba los 10mg/dl.

Conclusiones

La PCR constituye un marcador evolutivo precoz, específico y de bajo costo, cualidades que permiten proponerlo como examen sistemático al ingreso de los pacientes en la UCI.

Palabras clave:
Proteína C reactiva
APACHE II
Unidad de cuidados intensivos
Pronóstico
Mortalidad
Objective

To determine C-reactive protein (CRP) prognostic value and in patients admitted to the intensive care unit (ICU).

Design

Retrospective cohort study.

Patients

A total of 879 patients admitted to the ICU for any cause over a 2-year period and who were hospitalized at least for 24 hours were studied.

Method

CRP levels were determined on admission and the value of the APACHE II score at 24 hours. The CRP values were correlated with APACHE II score along with other variables (gender, age, disease at onset, length of stay).

Results

The highest CRP levels were those from subjects admitted for an infectious disease or shock-sepsis-multiple organ failure. Patients with CRP values greater than 10 mg/dl were older, had higher APACHE II score, remained hospitalized for more time and the mortality rate was higher in this group (p<0.0001). CRP predictive value for mortality was higher as it increased in level with a specificity of 72.3% when these were over 10mg/dl.

Conclusions

CRP is an early and specific indicator of outcome, qualities that make it useful as a routine test of patients at admission to the ICU.

Key words:
C-reactive protein
APACHE II
Intensive care unit
Prognostic
Mortality
Texto completo
INTRODUCCIÓN

La determinación de marcadores de inflamación séricos se emplea cada vez con más frecuencia para el diagnóstico y el pronóstico de diversas enfermedades críticas1–3.

La proteína C reactiva (PCR) es una proteína pentamérica sintetizada principalmente por los hepatocitos en respuesta a procesos infecciosos, inflamatorios y de injuria tisular. La interleucina (IL) 6, la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) causan su inducción4.

Además de ser un indicador de inflamación, esta proteína se encuentra involucrada en diversas funciones inmunomoduladoras como la amplificación de la capacidad del complemento, la opsonización de bacterias y la estimulación de células fagocíticas.

A diferencia de la velocidad de sedimentación globular, la PCR se eleva más rápidamente en respuesta a los estímulos y sus concentraciones séricas disminuyen velozmente cuando éstos cesan. No presenta diferencias por sexos ni sus valores se ven afectados por otras condiciones como anemia, policitemia o morfología eritrocitaria5.

La PCR, como muchas proteínas de fase aguda, se encuentra normalmente en concentraciones séricas < 0,1-0,2mg/dl. Sin embargo, puede elevarse a valores entre 0,2 y 1mg/dl debido a ciertas condiciones clínicas que cursan con un grado leve de inflamación, como osteoartritis, obesidad, tabaquismo, fallo renal, hipertensión arterial, enfermedad coronaria y/o enfermedad periodóntica4.

Frente al estímulo inflamatorio los valores de PCR aumentan en las primeras 6 a 8h y alcanzan un pico máximo a las 48h para descender rápidamente, con una vida media de eliminación que oscila entre 4 y 9h. Esto hace que pueda ser útil también como marcador evolutivo en las enfermedades inflamatorias crónicas5.

La determinación del pronóstico en pacientes críticos puede ser fundamental para la adecuada implementación de recursos terapéuticos de manera oportuna y proporcionada al riesgo. Para ello se han diseñado diversos sistemas de clasificación de severidad en las unidades de cuidados intensivos (UCI) como el APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-score), el ODIN (Organ Dysfunction and/or Infection), el SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment-score) y otros6–8. De todos ellos, el APACHE II8 es el más usado en la práctica diaria.

Se han realizado diversos estudios para determinar el perfil de los reactantes de fase aguda en pacientes críticos y evaluar su utilidad como marcadores de severidad, con resultados diversos9–11.

El objetivo de este estudio es correlacionar las concentraciones de PCR al ingreso en UCI con la puntuación APACHE II a las 24h de ingreso, para determinar la sensibilidad y la especificidad de este reactante de fase aguda como factor pronóstico de mortalidad.

PACIENTES Y MÉTODOS

Este estudio de cohorte retrospectiva fue realizado con datos de pacientes ingresados en la UCI del Hospital Escuela Eva Perón, un servicio polivalente de tercer nivel con 9 camas, desde el 1 de abril de 2005 al 31 de marzo de 2007.

Se incluyeron en el trabajo los datos de todos los pacientes mayores de 18 años y de ambos sexos admitidos por cualquier causa en ese período y que permanecieron ingresados, por lo menos, 24h.

Este trabajo fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación del Hospital Escuela Eva Perón.

Procedimiento

De la base de datos del servicio se tomaron, de cada uno de los pacientes, los siguientes datos: edad, sexo, enfermedad de ingreso, días de ingreso, evolución, puntuación APACHE II y PCR al ingreso.

Las enfermedades de ingreso se clasificaron en: cardiovascular, infecciosa, respiratoria, neurológica, postoperatoria, traumatismo, digestiva, endocrinológica, shock séptico-fallo multiorgánico, toxicológica, nefrológica, metabólica, complicaciones del embarazo y otras.

Para la determinación de PCR en mg/dl se utilizó el método inmunoturbidimétrico potenciado en partículas (Roche Diagnostics GMBH®). Para dicho examen se separaron 5ml de sangre de la extraída para los estudios bioquímicos sistemáticos en un tubo con ácido etilendiaminotetraacético tripotásico como anticoagulante, posteriormente se centrifugó a 2.500rpm durante 5min. El valor de referencia fue < 0,5mg/dl, con un intervalo de confianza del 95%.

Análisis estadístico

Las variables cuantitativas se expresaron como media ± desviación estándar (DE) o como mediana e intervalo. Para la comparación de las variables continuas se utilizaron la prueba de la t de Student, la U de Mann–Whitney y el análisis de la variancia para comparaciones múltiples. La asociación entre variables cuantitativas se analizó mediante el cálculo del coeficiente de correlación de Spearman.

Las variables categóricas se expresaron como frecuencias y porcentajes. Para las comparaciones de proporciones se aplicó la prueba de la χ2. En todos los casos se consideraron significativos los valores de p < 0,05.

Se graficaron curvas ROC para evaluar factores pronósticos de mortalidad y se calcularon las áreas bajo la curva y sus respectivos intervalos de confianza (IC) del 95%.

Se estimaron los riesgos relativos de muerte mediante el cálculo de odds ratio (OR) aplicando análisis de regresión logística. Para evaluar su significación estadística se calcularon los IC del 95%. La bondad del ajuste del modelo logístico se evaluó mediante el test de Hosmer-Lemeshow y de la curva de calibración.

Para la realización de los cálculos y gráficos se utilizó el programa STATA 6.

RESULTADOSCaracterísticas de los pacientes

Durante el período utilizado para el estudio ingresaron en la UCI 1.021 pacientes de los que 879 reunieron los criterios de inclusión; 539 (61,3%) varones y 340 (38,7%) mujeres. La edad promedio de los pacientes fue 55,6 ± 17,3 (intervalo, 18–98) años; 54,9 ± 16,6 años en los varones y 56,6 ± 18,3 años en las mujeres (p = 0,164).

Los motivos de ingreso en UCI de los pacientes se muestran en la tabla 1.

Tabla 1.

Motivos de ingreso en la unidad de cuidados intensivos

Enfermedad  n (%) 
Cardiovascular  235 (26,7) 
Postoperatorio  167 (19) 
Neurológica  103 (11,7) 
Respiratoria  98 (11,1) 
Infecciosa  64 (7,3) 
Shock séptico y fallo multiorgánico  64 (7,3) 
Traumatismo  54 (6,1) 
Digestiva  43 (4,9) 
Toxicológica  8 (0,9) 
Nefrológica  7 (0,8) 
Metabólica  6 (0,7) 
Endocrinológica  5 (0,6) 
Complicación del embarazo  5 (0,6) 
Otras  20 (2,3) 
Total  879 (100) 
Puntuación APACHE II, días de ingreso y valores de PCR

El índice medio de gravedad APACHE II fue 14 ± 9,7, con un intervalo de variación entre 0 y 57.

El promedio de días de ingreso fue 5,7 ± 7,9; la mediana, 3 días, y el intervalo, 1–86. El 50% de los pacientes estuvo ingresado entre 2 y 6 días; el 17,1%, 1 día, y el 80%, entre 1 y 7 días. Sólo el 20% restante permaneció en UCI por más de una semana (el 12%, entre 8 y 14 días, y el 8%, más de 14 días).

La PCR promedio fue 10,2 ± 12,7 (intervalo, 0–53) mg/dl, con una mediana de 4,6. En la figura 1 se puede apreciar el porcentaje de pacientes en relación con la concentración de PCR encontrada.

Figura 1.

Valores de proteína C reactiva (PCR) al ingreso.

(0,05MB).
PCR según enfermedad de ingreso

Según puede observarse en la tabla 2, las medias de PCR al ingreso más altas fueron las de los pacientes con shock séptico-fallo multiorgánico (24,1 ± 14) y las de quienes ingresaron por enfermedades infecciosas (20,1 ± 14,6). Las medias más bajas fueron las de los pacientes con enfermedades toxicológicas (2 ± 3) y neurológicas (4,8 ± 8,3) y las de las mujeres ingresadas por complicaciones del embarazo (4,5 ± 4,1).

Tabla 2.

Valores de proteína C reactiva según enfermedad de ingreso

Enfermedad  Media ± DE  Mediana (intervalo) 
Cardiovascular  235  5 ± 8,2  1,7 (0,1-49,3) 
Postoperatoria  167  13,1 13,2  9,3 (0–49,8) 
Neurológica  103  4,8 ± 8,3  1,4 (0–53) 
Respiratoria  98  12,7 ± 12,7  9 (0,1-46) 
Infecciosa  64  20,1 ± 14,6  17,5 (0,3-52,3) 
Shock séptico y fallo multiorgánico  64  24,1 ± 14  23,1 (0,1-50,4) 
Traumatismo  54  7,1 ± 10,8  3 (0–49,8) 
Digestiva  43  7,5 ± 11,2  2,4 (0,2-42,8) 
Toxicológica  2 ± 3  1,1 (0,1-9,3) 
Nefrológica  13,6 ± 14,1  8,5 (0,7-43) 
Metabólica  7,9 ± 6,8  7 (0,1-17,7) 
Endocrinológica  16,5 ± 17  12,1 (1,2-41) 
Complicación del embarazo  4,5 ± 4,1  2,4 (1,5-11) 
Otras  20  3,8 ± 5,6  0,8 (0,1-18,1) 
Total  879  10,2 ± 12,6  4,6 (0–53) 

DE: desviación estándar.

PCR según diversas variables

Al comparar en tres grupos según los valores de PCR obtenidos al ingreso, se observa que los pacientes con concentraciones de PCR > 10mg/dl presentaron una media de edad mayor, valores de APACHE II significativamente mayores, requirieron más días de ingreso y la tasa de mortalidad fue mayor (p < 0,0001) (tabla 3).

Tabla 3.

Valores de proteína C reactiva (PCR) según diversas variables

VariablesPCR (mg/dl)p
< 1  1-10  > 10 
Pacientes, n (%)  240 (27,3)  345 (39,2)  294 (33,4)   
Edad (años)  52,7 ± 16,3  54,8 ± 17,7  58,8 ±17,1  0,0001 
Días de ingreso  4,1 ±4,4  5,1 ±6,1  7,7 ±11  0,0001 
APACHE II  11,5 ±9,2  13,3 ±9,7  16,8 ±9,3  0,0001 
Muertes, n (%)  34 (14,2)  79 (22,9)  113 (38,4)  0,0001 
Total  240 (27,3%)  345 (39,2%)  294 (33,4%)   

APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II.

Valores expresados como media ± desviación estándar, excepto donde se indica.

PCR y mortalidad

La tasa de mortalidad general en esta serie de pacientes fue del 25,7%. Durante la estancia en la UCI fallecieron 226 pacientes y en ellos la PCR promedio fue 15,1 ± 14,3 (mediana, 10,2; intervalo, 0,1-51,5) mg/dl, frente a 8,5 ± 11,6 (mediana, 2,9; intervalo, 0-53) mg/dl en los supervivientes (p < 0,001). La diferencia entre estas medianas fue estadísticamente significativa (p < 0,0001).

La distribución de los pacientes según sus valores de PCR y evolución se muestra en la figura 2.

Figura 2.

Distribución de los pacientes según valores de proteína C reactiva (PCR) y evolución.

(0,06MB).

El valor de APACHE II promedio fue 22,5 ± 9,3 para los pacientes fallecidos y 11 ±7,9 para los supervivientes (p < 0,001).

Se encontró una relación positiva con significación estadística entre los valores de la puntuación APACHE II y los de PCR (coeficiente de correlación de Spearman, r = 0,27; p < 0,01).

Con el propósito de valorar la utilidad de la PCR como predictor de mortalidad, se calculó el área bajo la curva (ABC), que fue de 0,659 (IC del 95%, 0,617-0,7) con una buena capacidad discriminativa. Al calcular el ABC correspondiente a la puntuación de APACHE II, ésta fue de 0,848 (IC del 95%, 0,820-0,876) y también significativa (p < 0,001). La diferencia entre las áreas bajo la curva ROC fue estadísticamente significativa (p < 0,0001) (fig. 3).

Figura 3.

Curva de eficacia diagnóstica de la proteína C reactiva (PCR) al ingreso y el índice de gravedad APACHE II como marcadores de mortalidad.

(0,09MB).

Para valores de PCR mayores que 1mg/dl la especificidad fue del 33,2% y la sensibilidad, del 83,6%, con un valor predictivo positivo del 30,2%; para valores de PCR > 10mg/dl la especificidad fue del 72,3%, pero la sensibilidad, tan sólo del 50%, con un valor predictivo positivo del 38,4%.

Evaluación del riesgo de muerte según valores de PCR, ajustado por índice de gravedad APACHE II, sexo, edad y días y enfermedad de ingreso

Al ajustar por las variables intervinientes en el análisis multivariable, el riesgo de muerte es similar en ambos sexos (OR = 1,19; p = 0,370). El riesgo se incrementa un 16% por cada unidad de aumento en el valor de APACHE II.

Además, el riesgo de muerte es 1,7 veces mayor en los individuos con valores de PCR al ingreso entre 1 y 10mg/dl y 2,3 veces mayor en los pacientes con PCR > 10mg/dl, al compararlos con aquellos cuyos valores de PCR al ingreso son < 1mg/dl (p < 0,05) (tabla 4).

Tabla 4.

Riesgo de muerte según concentraciones de proteína C reactiva (PCR) y otros factores

Factor de riesgo  ORa  IC del 95% 
PCR 1–10mg/dlb  1,71  0,046  1,01-2,90 
PCR > 10mg/dlb  2,31  0,002  1,37-3,90 
APACHE II  1,16  0,0001  1,13-1,18 
Mujeres/varones  1,19  0,370  0,81-1,73 
Edad  1,01  0,082  1-1,02 

IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.

a

Ajustados además por enfermedad de ingreso.

b

Comparados con PCR < 1mg/dl.

Se pudo observar que el número de muertes se incrementa a mayor valor de PCR al ingreso en UCI, con lo cual se obtiene una tasa de mortalidad del 3,5% en aquellos con PCR < 1mg/dl en comparación con un 5% en los pacientes con PCR > 10mg/dl (p < 0,05).

Como se puede apreciar en la figura 4, el análisis multivariable combinando PCR y APACHE II presentó un ABC de 0,8685. Si bien este resultado supera a los valores de ABC obtenidos para cada parámetro evaluado en forma independiente, su contribución no es sustancial en la predicción de mortalidad.

Figura 4.

Curva ROC de calibración del modelo multivariable de proteína C reactiva combinado con el APACHE II.

(0,26MB).
Análisis de supervivencia

El 50% de los pacientes se mantenían con vida a las 2 semanas del ingreso (percentil 50 = 14; IC del 95%, 12–18 días). Sin embargo, un 25% de los pacientes fallecieron durante los primeros 7 días (percentil 25 = 7 días) y un 25% se mantenía con vida después de 32 días (percentil 75 = 32 días).

La supervivencia fue menor a medida que aumentaban los días de ingreso. A su vez, al comparar en tres grupos según los valores de PCR al ingreso, se evidenció además que los pacientes con PCR más bajas presentaron mayor supervivencia con respecto a aquellos con valores más altos.

DISCUSION

Desde su descubrimiento, se ha utilizado la PCR como herramienta diagnóstica y marcador serológico predictor de la evolución en diversas entidades nosológicas como apendicitis, pancreatitis aguda, sepsis, enfermedad inflamatoria pelviana, neumonía, enfermedad coronaria, etc.5.

Hay estudios con resultados diversos con respecto a la utilidad de la PCR como marcador pronóstico. La mayoría no ha podido demostrar una correlación entre la concentración de PCR al ingreso con la sobrevida de los pacientes1,3,9. Sin embargo, Lobo et al12 confirmaron la relación entre las concentraciones de PCR, la severidad de disfunción orgánica múltiple y la mortalidad.

Presterl et al11 pudieron correlacionar la puntuación de APACHE III con los valores de PCR obtenidos en el cuarto día de ingreso. En nuestro estudio los valores de PCR al ingreso en UCI se correlacionaron directamente con el índice de gravedad APACHE II calculado a las 24h de ingreso, lo que confirma su utilidad como herramienta de predicción precoz, ya que permite estimar el pronóstico de evolución sin necesidad de esperar que se cumplan las 24h necesarias para calcular el APACHE II5,13.

Otros autores han determinado los valores de PCR en forma seriada debido a que se ha demostrado que los valores de este marcador biológico varían durante la evolución del proceso patológico10,11. El descenso en las concentraciones de PCR conlleva mayor probabilidad de sobrevida y predice una evolución favorable, como se ve reflejado en otros trabajos3,13. En nuestro estudio una sola determinación de la concentración plasmática al ingreso fue suficiente para estimar el pronóstico y la morbimortalidad.

Hay estudios que a su vez demuestran la utilidad de la PCR como predictor de mortalidad luego del alta de la UCI, así como para estimar el reingreso. A diferencia de nuestro trabajo, éstos han basado sus estudios en las concentraciones de PCR determinadas antes de las 24h del alta de la UCI14,15.

Se ha indicado que la procalcitonina (PCT) es mejor marcador de sepsis e inflamación que la PCR3,13,16,17, no obstante, su determinación es más costosa y más lenta2.

Las concentraciones de PCR más altas se obtuvieron de los sujetos que ingresaron por enfermedad infecciosa o shock séptico-fallo multiorgánico. Dichos resultados concuerdan con los obtenidos en otros trabajos, donde el perfil de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-1, TNFα) y los valores de PCR y PCT se encontraban más elevados en los procesos de sepsis2,3,9,13,18.

Se evidencia, a su vez, una relación directamente proporcional entre los valores de PCR, la edad, los días de ingreso en UCI y la puntuación APACHE II. Los pacientes con PCR > 10mg/dl tenían un promedio de edad mayor, permanecieron ingresados por más tiempo y, además, presentaron valores de APACHE II significativamente mayores. De forma similar, otros autores observaron concentraciones de PCT más elevadas en los pacientes tratados por un período mayor13.

Se puede observar que las cifras de PCR se encontraban más elevadas en personas de mayor edad. Se ha demostrado que las personas mayores tienen una respuesta de fase aguda alterada con un incremento más rápido de las concentraciones de PCR que los jóvenes2. Esto probablemente esté influido por condiciones previas, como enfermedad coronaria, hipertensión arterial, osteoartritis, insuficiencia renal, etc., que hacen que las concentraciones basales de PCR sean ligeramente mayores que las de los más jóvenes5.

El valor predictivo de muerte para la PCR es mayor a medida que aumentan sus concentraciones, con una especificidad del 72,3% cuando éstas superan los 10mg/dl, como se evidenció en nuestro estudio. Tanto el riesgo relativo de muerte como la tasa de mortalidad aumentan a medida que se incrementan los valores de PCR al ingreso. Si bien mediante la curva ROC pudimos verificar que la PCR al ingreso es un buen predictor de mortalidad, el APACHE II sigue siendo un mejor parámetro.

CONCLUSIONES

Los datos analizados permiten inferir que es posible identificar mediante los valores de PCR al ingreso en UCI a los pacientes que presentarán un pronóstico más desfavorable, con lo cual se podría implementar medidas terapéuticas más agresivas para intentar modificar dicha evolución.

Del análisis de los resultados es posible establecer que el valor sérico de la proteína C reactiva constituye un marcador evolutivo precoz, específico y de bajo costo, cualidades que permiten proponerlo como examen sistemático al ingreso de los pacientes en la UCI.

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