Elsevier

Medicina Intensiva

Volume 33, Issue 8, November 2009, Pages 385-392
Medicina Intensiva

REVISIÓN
Disfunción mitocondrial en sepsis, impacto y posible papel regulador del factor inducible por hipoxia (HIF-1α)Mitochondrial dysfunction during sepsis, impact and possible regulating role of hypoxia-inducible factor -1α

https://doi.org/10.1016/j.medin.2008.10.002Get rights and content

Resumen

Existe una relación directa entre el desarrollo del síndrome de disfunción de órganos (SDOM) y la alta mortalidad asociada a sepsis. Los mecanismos causantes del desarrollo de SDOM permanecen en estudio, pero los mayores esfuerzos en su evaluación se han centrado en la optimización de la oxigenación tisular y en la modulación de la cascada inflamatoria característica de la sepsis, con resultados negativos. Estudios recientes muestran desarrollo de acidosis tisular aun con niveles de oxigenación tisular adecuados y escasa presencia de necrosis o apoptosis celular en los tejidos afectados, lo que indica una disfunción celular energética como un elemento central en el desarrollo del SDOM. Las mitocondrias son la principal fuente energética celular, reguladores clave de la muerte celular y principal fuente de especies reactivas de oxígeno. Varios mecanismos contribuyen al desarrollo de disfunción mitocondrial durante la sepsis: el bloqueo en la entrada de piruvato al ciclo de Krebs, el consumo de sustratos de la fosforilación oxidativa por parte de otros complejos enzimáticos, la inhibición enzimática y el daño de membrana secundarios a estrés oxidativo, y la disminución en el contenido mitocondrial celular. El hypoxia inducible factor (HIF)-1α es un factor de trascripción que actúa como un regulador clave en la homeostasis del oxígeno celular. Su inducción en condiciones de hipoxia se asocia a la expresión de cientos de genes que coordinan la optimización de la entrega de oxígeno celular y el metabolismo energético celular. El HIF-1α puede estabilizarse en normoxia en presencia de inflamación; esta activación parece asociarse a un patrón de respuesta inmunitaria proinflamatorio, a una disfunción de linfocitos y a una disminución de consumo de oxígeno celular. Nuevos estudios deberán establecer un papel terapeútico en la modulación del HIF-1α.

Abstract

There is a direct correlation between the development of the multiple organ dysfunction syndrome (MODS) and the elevated mortality associated with sepsis. The mechanisms responsible for MODS development are being studied, however, the main efforts regarding MODS evaluation have focused on oxygen delivery optimization and on the modulation of the characteristic inflammatory cascade of sepsis, all with negative results. Recent studies have shown that there is development of tissue acidosis, even when there are normal oxygen conditions and limited presence of tissue cellular necrosis or apoptosis, which would indicate that cellular energetic dysfunction may be a central element in MODS pathogenesis. Mitochondrias are the main source of cellular energy, central regulators of cell death and the main source for reactive oxygen species. Several mechanisms contribute to mitochondrial dysfunction during sepsis, that is blockage of pyruvate entry into the Krebs cycle, oxidative phosphorylation substrate use in other enzymatic complexes, enzymatic complex inhibition and membrane damage mediated by oxidative stress, and reduction in mitochondrial content. Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) is a nuclear transcription factor with a central role in the regulation of cellular oxygen homeostasis. Its induction under hypoxic conditions is associated to the expression of hundreds of genes that coordinate the optimization of cellular oxygen delivery and the cellular energy metabolism. HIF-1α can also be stabilized under normoxic condition during inflammation and this activation seems to be associated with a prominent pro-inflammatory profile, with lymphocytes dysfunction, and to a reduction in cellular oxygen consumption. Further studies should establish a role for HIF-1α as a therapeutic target.

Section snippets

Daño y disfunción mitocondrial tienen un papel en la sepsis

A pesar de todos los esfuerzos y recursos empleados en investigación, la mortalidad por sepsis continúa siendo elevada1, 2. Existe una relación directa entre el desarrollo del síndrome de disfunción de órganos (SDOM) y la mortalidad; así, pacientes sépticos con disfunción de 4 o más sistemas alcanzan mortalidades de un 65%2. Los mecanismos causantes del desarrollo de SDOM durante la sepsis permanecen aún en estudio3, 4, 5, pero parece claro que las alteraciones macrohemodinámicas y

Breve repaso de la función mitocondrial

La producción de ATP por parte de la célula depende de procesos metabólicos interconectados. Entre éstos figuran la glucólisis en el citoplasma, el ciclo de Krebs, la betaoxidación de ácidos grasos y la FO en la mitocondria (fig. 1).

Las mitocondrias son estructuras dinámicos en constante movimiento y fusión-división. Están constituidas por un sistema de doble membrana; ambas membranas son diferentes: la externa es altamente permeable (presencia de poros) y sólo contiene un 50% de proteínas,

Mecanismo de daño mitocondrial durante la sepsis

Estudios en animales así como estudios clínicos confirman que la presencia de daño celular (necrosis o apoptosis), a excepción del sistema inmunitario y el epitelio gastrointestinal, es de escasa cuantía en órganos sólidos durante la sepsis con falla multiorgánica. Hotchkiss et al8 estudiaron 20 pacientes que fallecieron a causa de sepsis con SDOM. Sólo encontraron una grave depleción de linfocitos y focos de apoptosis en células intestinales; el resto de los órganos presentaba mínimos signos

Posible papel regulador del factor inducible por hipoxia-1α

El HIF-1α es un factor de trascripción que actúa como un regulador clave en la homeostasis del oxígeno celular. Cientos de genes están regulados por HIF-1α28. El HIF-1α es un heterodímero que consiste en 2 subunidades (α y β). Ambas subunidades se expresan constitutivamente, pero la subunidad α es constantemente degradada en presencia de oxígeno. Para ser funcionales, las 2 subunidades de HIF-1 deben translocarse dentro del núcleo, dimerizarse y unirse a las secuencias de ADN conocidas como HRE

Inflamación y factor inducible por hipoxia-1α

Publicaciones recientes han demostrado que el HIF-1α puede estabilizarse y translocarse efectivamente al núcleo no sólo en condiciones de hipoxia tisular, sino también en condiciones de inflamación. Se ha demostrado que el HIF-1α se encuentra en concentraciones aumentadas en macrófagos y monocitos estimulados con lipopolisacáridos (LPS) bajo condiciones de normoxia37. Esta activación es funcionalmente relevante en cuanto se asocia a translocación al núcleo y unión en el ADN a los HRE37.

El LPS

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      Citation Excerpt :

      This causes a reduction of ATP production due to a massive consumption of NADH and loss of enzyme function in the electron transport chain with peroxidation of cardiolipin and dissociation of cytochrome c [184,185]. Furthermore, proinflammatory cytokines generated during sepsis inhibit pyruvate dehydrogenase (PDH) expression, which reduces the substrates for oxidative phosphorylation, increasing ROS production with an additional drop in ATP production [186,187]. In addition, during sepsis, iNOS causes a significant elevation of NO· levels and reversibly inhibits complex IV of the electronic transport chain.

    • Tissue hypoxia during ischemic stroke: Adaptive clues from hypoxia-tolerant animal models

      2015, Brain Research Bulletin
      Citation Excerpt :

      An important question relevant to the current discussion is: “how does the manipulation of brain-proteins lead to protection of anoxic tolerant neurons?” Several lines of evidence indicate that parallel responses to energetic stress occur in cells during extreme hypoxia (Ge et al., 2010; Regueira et al., 2009; Rowley and Patel, 2013; Van Ginneken et al., 1999). An extremely balanced suppression of ATP demand and supply pathways is known to allow ATP levels to remain relatively constant, despite the fact that ATP turnover rates significantly decline (Brown and Squier, 1996; Hochachka, 1997; Hochachka et al., 1997), events coinciding with the downregulation of ATP demands of protein synthesis.

    • Identification of mitochondrial deficits and melatonin targets in liver of septic mice by high-resolution respirometry

      2015, Life Sciences
      Citation Excerpt :

      Then, poly (A) polymerase 1 (PARP-1) activation leads to a massive consumption of NAD+, decreasing its mitochondrial availability and reducing ATP production [38]. Later, proinflammatory cytokines generated during sepsis participate in the inhibition of pyruvate dehydrogenase (PDH), which reduces the substrates of OXPHOS, favoring an additional drop in ATP production [62,73]. In parallel, the induction of inducible nitric oxide synthase (iNOS) during sepsis results in a significant elevation of nitric oxide (NO•) levels.

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