La administración de antibióticos parenterales en los 4 primeros días de estancia en UCI permite controlar las infecciones endógenas primarias, principalmente infecciones respiratorias, causadas por MPP presentes en la flora que coloniza la orofaringe de los pacientes en el momento del ingreso en UCI, y frecuentemente el árbol traqueobronquial tras la intubación. El antibiótico parenteral de elección de la estrategia DDS es la cefotaxima, ya que es eficaz frente a los MPP normales y se excreta por la saliva, donde alcanza niveles bactericidas. La cefotaxima puede ser sustituida por otros antibióticos si el enfermo ya está recibiendo antibióticos parenterales eficaces frente a los microorganismos responsables de una infección, o si se conoce o se sospecha que el enfermo es portador de flora orofaríngea que puede no ser sensible a la cefotaxima (BGN multirresistentes [BGNMR] o Staphylococcus aureus meticilinresistente [SAMR])23,24.

La administración de antibióticos no absorbibles mediante la aplicación de una pasta orofaríngea y una suspensión enteral previene y trata el estado de portador. El objetivo de los antibióticos enterales es erradicar o evitar el sobrecrecimiento de MPP anormales, y así prevenir la colonización e infección de órganos internos normalmente estériles (fig. 1). Los antibióticos administrados deben cumplir varios criterios: ser no absorbibles, tratar flora sensible a esos antibióticos, alcanzar niveles bactericidas en el aparato digestivo, respetar, dentro de lo posible, la flora anaerobia autóctona necesaria para el control de la colonización, y ser seguros y baratos. La combinación antimicrobiana enteral de colistina (polimixina E), tobramicina y anfotericina B (o nistatina) cumplía estas condiciones cuando fue descrita7, pero la aparición de brotes y endemias por SAMR y BGNMR obliga en algunos casos a modificar la fórmula original. El uso de nistatina en las UCI europeas, en lugar de anfotericina B, se debe a la falta de suministro de anfotericina B en polvo para su inclusión en la composición de la DDS. La descontaminación orofaríngea se logra tras 48-72h; la descontaminación intestinal se alcanza más tardíamente, entre 5-7 días tras el inicio de la DDS, siempre que la motilidad intestinal esté conservada (material adicional).

La administración enteral y parenteral de antibióticos no previene las infecciones exógenas. Únicamente el cumplimiento estricto de las medidas de higiene puede evitar estas infecciones25,26. De hecho, los pacientes traqueotomizados pueden adquirir MPP anormales directamente a través de la traqueotomía, sin que exista un estado previo de portador en la orofaringe. Algunas infecciones exógenas, como las infecciones respiratorias en los enfermos traqueostomizados, pueden controlarse mediante la aplicación de la pasta orofaríngea en el estoma27.

La aplicación de la DDS se debe acompañar de una vigilancia de la flora microbiológica mediante la obtención de muestras de la orofaringe y de frotis rectales el día del ingreso y 2 veces por semana. La obtención de muestras diagnósticas para cultivo microbiológico, como el aspirado traqueal y la orina, solo confirma el diagnóstico clínico de la infección y el microorganismo causante. Las muestras de vigilancia son las únicas muestras que permiten detectar el sobrecrecimiento11 y, por tanto, medir la eficacia de los antibióticos enterales, cuyo resultado debe ser la erradicación de MPP normales y anormales4. Los resultados de las muestras de vigilancia sirven también de alerta temprana para detectar MPP resistentes a los antibióticos, lo que permite establecer medidas de aislamiento y precauciones de contacto para evitar la transmisión cruzada (a través de las manos del personal sanitario de paciente a paciente o de pacientes a dispositivos y viceversa), así como ajustar los antibióticos enterales y parenterales a las sensibilidades de los MPP aislados28–35.

En la última puesta al día de la revisión Cochrane36 se incluyeron 17 ensayos clínicos controlados (ECA), con 2.951 pacientes ventilados mecánicamente para evaluar el efecto de la DDS sobre las infecciones respiratorias. Se mostró una reducción del riesgo relativo (RR) de padecer infecciones respiratorias del 57% (RR: 0,43 [IC 95%: 0,35-0,53]); de forma que por cada 4,6 enfermos tratados se previene una infección respiratoria.

Asimismo, recientemente ha sido publicada una revisión sistemática y metaanálisis37 de 22 estudios con 3.619 pacientes, en la que el uso de DDS se asoció con una reducción del riesgo de neumonía asociada a ventilación mecánica (RR: 0,44 [IC 95%: 0,36-0,54]) (material adicional).

Diversos estudios han evaluado el efecto de la DDS en la incidencia de bacteriemias. En su reciente revisión sistemática, Hammond et al.37 (material adicional) observaron que el uso de la DDS disminuyó el riesgo de bacteriemias en la UCI (RR: 0,68 [IC 95%: 0,57-0,81]). Anteriormente, en otra revisión sistemática, Silvestri et al.38 observaron que en el grupo de bacteriemias asociadas a catéteres (9 ECA con 1.276 pacientes) (odds ratio [OR]: 0,74 [IC 95%: 0,45-1,20]) y en el grupo de bacteriemias no asociadas a catéteres (16 ECA con 2.097 pacientes) causadas por microorganismos grampositivos (OR: 1,06 [IC 95%: 0,77-1,47]), la DDS no mostró ningún efecto significativo. Sin embargo, en el grupo de bacteriemias no asociadas a catéteres causadas por BGN, la DDS mostró una reducción significativa en la incidencia de bacteriemias (OR: 0,39 [IC 95%: 0,24-0,63]).

La ausencia de efecto de la DDS sobre las bacteriemias asociadas a catéteres intravasculares favorece la hipótesis de que este tipo de infecciones son predominantemente exógenas. Esta hipótesis viene reforzada por la disminución de la incidencia de bacteriemias asociadas a catéteres con medidas exclusivamente higiénicas26.

Más recientemente, Wittekamp et al.51 han comunicado el fracaso de aplicar la combinación de antimicrobianos descrita originalmente en la prevención de bacteriemias. En un ECA con asignación aleatoria de «cluster», de gran tamaño muestral, la DDS no logró una reducción de bacteriemias causadas por BGNMR en comparación con el cuidado estándar en 4.333 pacientes; la hazard ratio ajustada fue 0,70 (IC 95%: 0,43-1,14). Las críticas publicadas de este estudio fueron la ausencia del uso rutinario de antibióticos sistémicos durante los primeros días de estancia en la UCI y la no adaptación de la composición de la DDS a los patrones específicos de sensibilidad de los microorganismos aislados, lo que explicaría la alta prevalencia (14,8%) de cultivos rectales con crecimiento de BGN tras 14 días de administración de DDS52,53.

La última revisión de la Cochrane36 que analizó el efecto de la DDS sobre la mortalidad incluyó 18 estudios con 5.290 pacientes. Los enfermos tratados con DDS tuvieron una reducción significativa de la mortalidad en comparación con el placebo o la ausencia de tratamiento (RR: 0,84 [IC 95%: 0,73-0,96]); por cada 26 enfermos tratados se evitaría un fallecimiento.

Anteriormente, de Jonge et al.39 estimaron en 934 pacientes el efecto de la DDS en la mortalidad en UCI (RR: 0,65 [IC 95%: 0,49-0,85]) y la mortalidad hospitalaria (RR: 0,78 [0,63 a 0,96]). Se necesita tratar con DDS a 12,3 pacientes en UCI y a 14,3 pacientes en el hospital para evitar una muerte. De Smet et al.40 en un ECA con asignación aleatoria de «cluster» estimaron en 4.035 pacientes el riesgo de mortalidad a los 28 días entre pacientes tratados con DDS y los tratados con los cuidados estándar. Tras ajustar por covariables, la OR fue 0,83 (IC 95%: 0,72-0,97).

Sin embargo, en el más reciente y último ECA publicado hasta la fecha45, que incluyó 5.982 pacientes, el uso de DDS no disminuyó significativamente la mortalidad hospitalaria en comparación con los cuidados habituales (27 versus 29,1%, respectivamente; OR: 0,91 [IC 95%: 0,82-1,02]; p=0,12). Este resultado refleja una reducción de la mortalidad del 1,7% en los pacientes tratados con DDS (IC 95%: -−4,8 a 1,3%), que aunque no es estadísticamente significativo, permite a los autores concluir que el intervalo de confianza en torno a la estimación del efecto incluye un beneficio clínicamente importante (material adicional).

Más aún, la revisión sistemática más reciente37 ha incluido 32 estudios entre los que se encuentran los de mayor tamaño muestral39,51, y en la que se han incorporado los datos del último ECA publicado45, con un total de 24.389 pacientes. Esta revisión concluye que el RR estimado de mortalidad de los pacientes en ventilación mecánica tratados con DDS frente a los tratados con los cuidados estándar es de 0,91 (IC 95%: 0,82-0,99) con una probabilidad posterior del 99,3% (análisis bayesiano) de que DDS se asociara con una reducción de la mortalidad hospitalaria (IC 95%: 1-18%). Solo se obtuvieron efectos beneficiosos cuando se agruparon los estudios en los que DDS incluía el componente intravenoso (RR: 0,84 [IC 95%: 0,74-0,94]). La inclusión de «clusters» puede subestimar el efecto global de la DDS54.

La administración de la DDS es una práctica segura. La última revisión de la Cochrane36 concluye que no se puede sacar ninguna conclusión sobre los efectos adversos de la DDS (trastornos gastrointestinales o reacciones alérgicas), ya que se comunicaron poco y con datos escasos (material adicional).

El primer ensayo clínico sobre control de brotes con la DDS fue publicado en 198955. En este estudio se controló una endemia por Klebsiella pneumoniae multirresistente utilizando como fórmula descontaminante neomicina, polimixina E y ácido nalidíxico.

En pacientes portadores persistentes de MPP resistentes a polimixina o tobramicina o ambas, se debe ajustar la fórmula de los antimicrobianos tópicos de la DDS añadiendo paramomicina, amikacina u otro aminoglucósido que en el antibiograma muestre una concentración mínima bactericida más favorable para erradicar el BGNMR28,35. El aislamiento de SAMR en muestras diagnósticas y de vigilancia requiere la administración orofaríngea y enteral de vancomicina31–34. La vancomicina tópica y enteral añadida a los antimicrobianos de la DDS reduce la colonización y la morbimortalidad, sin que se haya observado una asociación entre colonización por Enterococci sp. resistentes a vancomicina (ERV) y el uso de vancomicina33,34,56. Cerdá et al.32 estimaron el efecto de la vancomicina sobre el control de una endemia por SAMR en una unidad de grandes quemados durante 9 años. En este periodo observaron 4 casos de portadores de ERV, que se erradicaron sin modificar la administración de vancomicina enteral y orofaríngea.

Esta estrategia de DDS modificada de acuerdo con la flora prevalente permite erradicar el estado de portador de SAMR o BGNMR y se ha empleado con éxito en el control de brotes por estos microorganismos resistentes28,55,57.

Estudios ecológicos de gran tamaño muestral, metaanálisis y estudios longitudinales de largo seguimiento han demostrado que el empleo rutinario de la DDS no se asocia con un aumento de la resistencia antibiótica 37,39,45,58–67. (tabla 3) (referencias de la tabla 3 en material adicional)

En un estudio con asignación aleatoria de «cluster» en 13 UCI58, se recogió información durante 2 años de 1.868 pacientes tratados con DDS y 1.837 pacientes con cuidados estándar. La DDS se asoció con menor incidencia de bacteriemias, y específicamente por aquellas causadas por flora multirresistente (RR: 0,41 [IC 95%: 0,18-0,94]). También se observó una reducción en la flora multirresistente en muestras respiratorias (RR: 0,58 [IC 95%: 0,43-078]), sin adquisición de BGN resistentes a cefotaxima. La resistencia a la colistina fue menor en los pacientes tratados con DDS.

En una revisión sistemática de 64 estudios59 no se identificaron diferencias en la prevalencia de colonización o infección por grampositivos resistentes entre pacientes tratados con DDS y el grupo control (SAMR, OR: 1,46 [IC 95%: 0,90-2,37]; ERV, OR: 0,63 [IC 95%: 0,39-1,02]). Tampoco se detectaron diferencias en cuanto a BGN resistentes a aminoglucósidos (OR: 0,73 [IC 95%: 0,51-1,05]) ni a fluoroquinolonas (OR: 0,52 [IC 95%: 0,16-1,68]). Se detectó una reducción de BGN resistentes a polimixina E (OR: 0,58 [IC 95%: 0,46-0,72]) y a cefalosporinas de tercera generación (OR: 0,33 [IC 95%: 0,20-0,52]) en los pacientes que recibieron DDS.

Varios estudios posteriores han evaluado el impacto a largo plazo de la DDS en la adquisición de resistencia60–67. En un estudio60 realizado en una UCI médico-quirúrgica que incluyó 1.588 pacientes con un seguimiento de 5 años, la incidencia de portadores de MPP resistentes se mantuvo estable en 18,9 por 1.000 pacientes-días. No se modificó la incidencia de Enterobacterias resistentes a los antimicrobianos de la DDS, y se redujo significativamente la resistencia de Pseudomonas aeruginosa a tobramicina y amikacina. En el estudio de cohortes más prolongado61, que evaluó durante un periodo de 21 años el uso continuo de la DDS en 12.053 pacientes, las tasas de microorganismos resistentes adquiridos en la UCI no aumentaron significativamente con el tiempo, a pesar de que las tasas basales de cepas resistentes medidas en el momento del ingreso aumentaron a lo largo del tiempo. Por tanto, el uso prolongado de la DDS no se asocia con un incremento de flora resistente.

Estos resultados son concordantes con la reciente evidencia aportada por el último ECA45 y la última revisión sistemática37 publicados, en los que la implementación de DDS no se traduce en un impacto negativo en la ecología de la resistencia. En este último estudio45, hubo una reducción estadísticamente significativa en la proporción de pacientes con cultivos de microorganismos resistentes (23,1 vs. 34,6%; diferencia absoluta, −11% [IC 95%: −14,7 a −7,3%]) en el grupo DDS en comparación con el grupo sin DDS.