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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La finalidad &#250;ltima de la investigaci&#243;n cl&#237;nica es la mejora del estado de salud de las personas&#46; Para conseguir este objetivo&#44; los estudios sobre intervenciones terap&#233;uticas y preventivas deber&#237;an idealmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> abordar un objetivo relevante para la toma de decisiones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; realizarse de acuerdo con una metodolog&#237;a apropiada que minimice tanto el error aleatorio como el error sistem&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; difundirse de forma &#237;ntegra y en un formato adecuado para el decisor&#44; y aplicarse de forma juiciosa en la atenci&#243;n al paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La rotura de alguno de estos 4 eslabones de la cadena supone un desperdicio de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con los datos disponibles&#44; el volumen de esta investigaci&#243;n desperdiciada es considerable&#58; entre un 30 y un 50&#37; de los ensayos aleatorizados presentan fallos metodol&#243;gicos importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#59; la tasa de no replicabilidad de los estudios es superior al 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">5-8</span></a>&#59; gran parte de la investigaci&#243;n disponible es inservible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9-11</span></a>&#44; y un 40&#37; de los pacientes en un momento dado no reciben tratamientos reconocidos como eficaces con el estado actual de la ciencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el &#225;mbito de la medicina intensiva se han producido importantes logros&#44; como la reducci&#243;n de la mortalidad del s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> o la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos avances han venido de la mano de la mejora general de los cuidados&#44; la detecci&#243;n precoz del deterioro cl&#237;nico y la prevenci&#243;n de la iatrogenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#44; mientras que un gran n&#250;mero de ensayos aleatorizados esperanzadores han concluido con resultados negativos o con un aumento inesperado de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">18-23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Esta situaci&#243;n ha dado pie a que algunos influyentes investigadores hayan cuestionado la normativa europea sobre ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> e incluso la propia idoneidad de los ensayos aleatorizados en cuidados intensivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;25-28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este primer art&#237;culo de la serie <span class="elsevierStyleItalic">Metodolog&#237;a de investigaci&#243;n en el enfermo cr&#237;tico</span> se abordan las deficiencias de la &#171;cadena de la investigaci&#243;n&#187; que podr&#237;an explicar &#8212;al menos en parte&#8212; los fracasos de los <span class="elsevierStyleItalic">estudios de efectividad comparada</span> &#40;EEC&#41; en cuidados intensivos&#59; a continuaci&#243;n se examinan con m&#225;s detenimiento las singularidades de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en pacientes cr&#237;ticos que podr&#237;an contribuir a estos fiascos&#59; finalmente&#44; se apuntan posibles v&#237;as de progreso&#46; Otros problemas metodol&#243;gicos&#44; la investigaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">big data</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y los aspectos &#233;tico-legales de la investigaci&#243;n&#44; ser&#225;n tratados en otros art&#237;culos de la serie&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Desenlaces relevantes</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n precl&#237;nica es esencial para la comprensi&#243;n de la fisiopatolog&#237;a y el desarrollo de tratamientos eficaces para el manejo del enfermo cr&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la demostraci&#243;n de la lesi&#243;n pulmonar aguda en modelos animales ventilados con vol&#250;menes altos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> se pudo trasladar con &#233;xito a la cl&#237;nica y fue la base de la actual ventilaci&#243;n protectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta un 75-90&#37; de los resultados de la investigaci&#243;n precl&#237;nica publicados en revistas de alto perfil &#8212;habitualmente evidencias de tipo etiol&#243;gico o fisiopatol&#243;gico&#8212; no son reproducibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y&#44; hasta la fecha&#44; solo una m&#237;nima parte se ha traducido en innovaciones sustanciales para su uso a la cabecera del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que la investigaci&#243;n precl&#237;nica&#44; la investigaci&#243;n cl&#237;nica tradicional se centra en el an&#225;lisis de manifestaciones biol&#243;gicas de la enfermedad &#40;v&#46;g&#46; el gasto cardiaco o los niveles plasm&#225;ticos de citocinas&#41;&#46; El problema es que la literatura cient&#237;fica ha mostrado reiteradamente una disociaci&#243;n entre estos resultados fisiopatol&#243;gicos &#40;de inter&#233;s para el investigador&#41; y los resultados cl&#237;nicos &#40;que realmente importan al paciente&#41;&#46; El fracaso de la estrategia del aporte supranormal de ox&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> o el m&#225;s reciente de la reanimaci&#243;n hemodin&#225;mica precoz orientada a objetivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> son solo 2 de los m&#225;s conocidos ejemplos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la perspectiva de una investigaci&#243;n cl&#237;nica centrada en el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; estos desenlaces deben ser considerados como <span class="elsevierStyleItalic">desenlaces subrogados</span> &#40;o <span class="elsevierStyleItalic">evidencia indirecta</span>&#41; de los desenlaces cl&#237;nicos verdaderamente importantes para la toma de decisiones&#44; como la supervivencia&#44; la extubaci&#243;n tras la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; la calidad de vida tras el alta hospitalaria o los costes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Si esa evidencia indirecta no se traduce en una mejora de los desenlaces cl&#237;nicos importantes ello supondr&#225; un desperdicio de investigaci&#243;n&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra forma de investigaci&#243;n in&#250;til ocurre cuando un estudio se plantea una pregunta de investigaci&#243;n con desenlaces cl&#237;nicos importantes&#44; pero sobre la que ya existe evidencia cient&#237;fica satisfactoria para contestarla<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;38</span></a>&#46; En efecto&#44; se ha estimado que el 50&#37; de los estudios se dise&#241;an sin referencia a revisiones sistem&#225;ticas previas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; con el consiguiente riesgo de generar publicaciones redundantes&#46; Por ejemplo&#44; Fergusson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> identificaron mediante un metaan&#225;lisis acumulativo 64 ensayos publicados entre 1987 y 2002&#44; demostrando que la efectividad de la aprotinina qued&#243; claramente establecida en 1992 tras la realizaci&#243;n del decimosegundo ensayo&#59; los siguientes 52 ensayos&#44; por tanto&#44; se habr&#237;an podido evitar con una adecuada revisi&#243;n sistem&#225;tica&#46; Esta investigaci&#243;n redundante&#44; adem&#225;s de innecesaria&#44; es &#233;ticamente cuestionable y ha generado una movilizaci&#243;n de la sociedad civil y de algunas agencias financiadoras para exigir la realizaci&#243;n de revisiones sistem&#225;ticas sobre el tema antes de iniciar un nuevo ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha debatido extensamente acerca de cu&#225;l es el desenlace cl&#237;nico m&#225;s adecuado para los ensayos cl&#237;nicos en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;43-46</span></a>&#46; La mortalidad por cualquier causa es el desenlace relevante por excelencia&#46; En cualquier caso&#44; la mortalidad deber&#237;a referirse a un plazo adecuado a la patolog&#237;a en estudio &#40;p&#46; ej&#46;&#44; mortalidad a los 28 d&#237;as o a los 90 d&#237;as&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y tener en cuenta el posible impacto de la limitaci&#243;n de los tratamientos de soporte vital&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las dificultades de la mortalidad es su car&#225;cter dicot&#243;mico&#44; que aumenta considerablemente las necesidades de tama&#241;o muestral&#44; especialmente en situaciones de baja incidencia&#46; Este problema se ha intentado paliar con el desarrollo de resultados combinados <span class="elsevierStyleItalic">&#40;composite endpoints&#41;</span>&#44; como la aparici&#243;n de &#171;muerte&#44; infarto o reperfusi&#243;n urgente&#187; o &#171;muerte o disfunci&#243;n org&#225;nica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los desenlaces combinados son a veces de dif&#237;cil interpretaci&#243;n&#44; son f&#225;cilmente manipulables por el investigador y favorecen una visi&#243;n demasiado optimista de los resultados&#44; por lo que su interpretaci&#243;n debe ser cautelosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la utilizaci&#243;n del desenlace combinado &#171;muerte&#44; infarto o reperfusi&#243;n urgente&#187; tendr&#237;a poco sentido si las diferencias observadas se debieran exclusivamente a las diferencias de reperfusi&#243;n&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mortalidad no es el &#250;nico desenlace relevante para el paciente&#46; Aspectos como la duraci&#243;n de la estancia en la UCI&#44; el n&#250;mero de d&#237;as sin ventilaci&#243;n mec&#225;nica o la calidad de vida tras el alta hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> son otros desenlaces importantes que deber&#237;an ser tenidos en cuenta por las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica para el establecimiento de recomendaciones&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios comparativos de antimicrobianos en pacientes cr&#237;ticos&#44; los desenlaces cl&#237;nicos tradicionales presentan serias limitaciones&#46; Por ejemplo&#44; la mortalidad puede deberse solo parcialmente al proceso infeccioso&#46; El c&#225;lculo de la mortalidad atribuible puede ser m&#225;s &#250;til que la mortalidad cruda cuando coexisten varias causas de muerte y comorbilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hay que recordar que el riesgo atribuible no mide la fuerza de la asociaci&#243;n &#40;como el riesgo relativo o la reducci&#243;n relativa del riesgo&#41;&#44; sino que es una medida de impacto&#44; cuyo valor depende del riesgo basal de los pacientes&#46; Otros desenlaces habituales&#44; como la tasa de curaci&#243;n cl&#237;nica o la duraci&#243;n de la infecci&#243;n&#44; conllevan un importante grado de subjetividad&#44; ya que los s&#237;ntomas pueden ser debidos a otros eventos intercurrentes&#46; Por otra parte&#44; los estudios comparativos de estrategias antimicrobianas requieren la valoraci&#243;n conjunta de desenlaces relevantes para el enfermo &#40;mortalidad&#44; curaci&#243;n&#44; efectos adversos&#41; con otros relevantes para la sociedad &#40;duraci&#243;n del tratamiento&#44; aparici&#243;n de resistencias&#41;&#46; La metodolog&#237;a Desirability Of Outcome Ranking&#47;Response Adjusted Days of Antibiotic Risk &#40;DOOR&#47;RADAR&#41; permite comparar la distribuci&#243;n de estos desenlaces de forma conjunta&#44; lo que obviar&#237;a algunos de los problemas de los estudios de no inferioridad&#44; habituales en este campo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; Aunque ha sido propuesta como metodolog&#237;a de elecci&#243;n para el an&#225;lisis coprimario de estudios de mejora de estrategias antibi&#243;ticas&#44; esta metodolog&#237;a comparte las limitaciones de los estudios con resultados combinados&#44; su interpretaci&#243;n es susceptible de manipulaci&#243;n por parte del investigador y un resultado positivo no siempre descarta la no inferioridad del tratamiento experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estudios peque&#241;os</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de potencia estad&#237;stica para detectar efectos razonables podr&#237;a explicar buena parte de los resultados negativos obtenidos en los estudios realizados en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Harhay et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> revisaron los ensayos aleatorizados realizados en UCI publicados en 16 revistas de alto impacto&#46; De los 40 estudios que analizaban la mortalidad&#44; 36 fueron negativos y solo 15 ten&#237;an tama&#241;o suficiente para detectar una reducci&#243;n absoluta de la mortalidad del 10&#37;&#46; Uno de los factores determinantes de estos resultados fue un c&#225;lculo del tama&#241;o muestral inadecuado basado en una estimaci&#243;n del efecto demasiado optimista&#46; Ello suscita un problema &#233;tico&#44; en la medida en que se somete a pacientes a una experimentaci&#243;n que no cuenta con los recursos suficientes para cumplir sus objetivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Por otro lado&#44; una parte de estos resultados negativos podr&#237;a tratarse de &#171;falsos negativos&#187;&#44; lo que podr&#237;a desanimar la realizaci&#243;n de futuros estudios en un campo prometedor&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parad&#243;jicamente&#44; adem&#225;s de propiciar el error de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;falsos negativos&#41;&#44; los estudios peque&#241;os favorecen la obtenci&#243;n de falsos positivos que posteriormente no son confirmados en ulteriores estudios&#46; En efecto&#44; cuando el n&#250;mero de pacientes es peque&#241;o &#40;p&#46; ej&#46;&#44; al inicio de la fase de reclutamiento de un ensayo&#41; la estimaci&#243;n del efecto es muy inestable y produce frecuentemente resultados espurios &#40;falsos positivos y falsos negativos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T&#237;picamente estos falsos positivos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;m&#225;ximos aleatorios&#187;&#41;</span> coinciden con una estimaci&#243;n de efecto implausible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#225;ximos aleatorios caracter&#237;sticos de los estudios peque&#241;os podr&#237;an explicar gran parte de los fiascos de la investigaci&#243;n en cuidados intensivos&#46; Por ejemplo&#44; en un ensayo aleatorizado realizado en pacientes postoperados de pancreatitis grave se asign&#243; a 30 pacientes a nutrici&#243;n yeyunal precoz &#40;dentro de las 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la cirug&#237;a&#41;&#44; mientras que los 30 restantes sirvieron de grupo control&#46; La mortalidad fue del 3&#44;3&#37; en el grupo experimental y del 23&#37; en el grupo control &#40;riesgo relativo 0&#44;14&#59; intervalo de confianza del 95&#37; &#91;IC del 95&#37;&#93; 0&#44;02-0&#44;81&#59; p &#61; 0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Al margen de posibles sesgos&#44; estos resultados nos deber&#237;an alertar en un doble sentido&#46; Primero&#44; parece poco veros&#237;mil que el inicio de la nutrici&#243;n enteral en las primeras 12 h reduzca la mortalidad en un 86&#37; &#40;riesgo relativo de 0&#44;14&#41;&#46; Segundo&#44; el tama&#241;o muestral calculado para detectar un efecto &#171;razonable&#187; del 30&#37; &#40;con un nivel de significaci&#243;n del 5&#37; y un poder estad&#237;stico del 80&#37;&#41; es de 518 pacientes por grupo&#46; El bajo tama&#241;o muestral &#40;por debajo del tama&#241;o &#243;ptimo de informaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#41; y la magnitud implausible del efecto indican fuertemente que estamos ante un m&#225;ximo aleatorio&#46; Esta impresi&#243;n fue corroborada por un metaan&#225;lisis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> basado en 12 ensayos y 662 pacientes que comparaban nutrici&#243;n enteral precoz frente a tard&#237;a en pacientes cr&#237;ticos generales que no encontr&#243; diferencias de mortalidad significativas &#40;riesgo relativo 0&#44;76&#44; IC del 95&#37; 0&#44;52-1&#44;11&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; los estudios peque&#241;os con frecuencia presentan problemas metodol&#243;gicos que los hacen m&#225;s propensos a los sesgos&#44; lo que podr&#237;a contribuir a la sobreestimaci&#243;n del efecto&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia emp&#237;rica de que esto ocurre en el &#225;mbito de la investigaci&#243;n en el enfermo cr&#237;tico&#46; As&#237;&#44; Zhang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> examinaron 27 metaan&#225;lisis &#40;317 estudios&#41; de ensayos realizados en pacientes cr&#237;ticos que analizaban la mortalidad y comprobaron que los estudios peque&#241;os &#40;con menos de 100 pacientes por brazo&#41; eran de peor calidad en aspectos como la generaci&#243;n y la ocultaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n&#44; p&#233;rdidas en el seguimiento&#44; an&#225;lisis por intenci&#243;n de tratar o enmascaramiento y&#44; considerados globalmente&#44; sobrestimaban el efecto en un 40&#37;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema de los estudios peque&#241;os est&#225; &#237;ntimamente ligado al de la interrupci&#243;n precoz del ensayo por beneficio&#46; Frecuentemente&#44; durante la realizaci&#243;n de un ensayo cl&#237;nico se realizan an&#225;lisis intermedios para prevenir el reclutamiento de nuevos enfermos cuando existe evidencia clara de superioridad&#44; toxicidad o futilidad&#46; Esta pr&#225;ctica abre la posibilidad de detener el estudio ante un m&#225;ximo aleatorio &#40;con la consiguiente sobreestimaci&#243;n del efecto&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46; Un ejemplo ilustrativo es el estudio OPTIMIST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> en el que se analizaba el efecto de tifacogin en pacientes con sepsis grave y coagulopat&#237;a&#46; Un primer an&#225;lisis intermedio con los primeros 722 pacientes reclutados detect&#243; una reducci&#243;n significativa de la mortalidad en el grupo experimental &#40;29&#44;1&#37; frente al 38&#44;9&#37;&#59; p &#61; 0&#44;006&#41;&#44; que desapareci&#243; en el an&#225;lisis final tras reclutar a 1&#46;754 pacientes &#40;34&#44;2&#37; frente a 33&#44;9&#37;&#59; p &#61; 0&#44;88&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Subgrupos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos proporcionan resultados promedio de la efectividad del tratamiento sobre el conjunto de los enfermos incluidos en el estudio&#46; Sin embargo&#44; no todos los pacientes incluidos en el estudio se benefician del tratamiento&#58; algunos pacientes presentan los efectos adversos del tratamiento &#40;&#171;perjudicados&#187;&#41;&#44; otros presentan el evento a pesar del tratamiento &#40;&#171;condenados&#187;&#41; y otros&#44; finalmente&#44; no habr&#237;an presentado el evento en ning&#250;n caso&#44; por lo que el tratamiento habr&#237;a sido superfluo &#40;&#171;inmunes&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; El an&#225;lisis de los resultados estratificados por datos demogr&#225;ficos&#44; niveles de gravedad o comorbilidad facilita la identificaci&#243;n de los subgrupos que m&#225;s se pueden beneficiar o sufrir da&#241;o como consecuencia del tratamiento&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo&#44; la distribuci&#243;n homog&#233;nea de las variables pron&#243;sticas entre los distintos brazos del ensayo dentro de cada subgrupo no est&#225; garantizada y el an&#225;lisis de subgrupos conlleva importantes riesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En un reciente estudio metaepidemiol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> solo 46 de los 117 subgrupos declarados estaban apoyados en sus propios datos&#59; solo 5 de estos 46 hallazgos de subgrupos tuvieron al menos un intento de corroboraci&#243;n y ninguno de los intentos de corroboraci&#243;n alcanz&#243; una <span class="elsevierStyleItalic">p</span> significativa en el test de interacci&#243;n&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros problemas metodol&#243;gicos de los ensayos en pacientes cr&#237;ticos &#8212;como la generaci&#243;n y ocultaci&#243;n de la secuencia de aleatorizaci&#243;n&#44; el sesgo de desgaste o el enmascaramiento&#8212; se analizan detenidamente en otros art&#237;culos de la serie&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Difusi&#243;n selectiva o inadecuada de resultados</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que la investigaci&#243;n de efectividad comparada sea &#250;til no basta con que sea relevante y est&#233; bien dise&#241;ada y ejecutada&#46; Es preciso adem&#225;s que la evidencia generada llegue al decisor cl&#237;nico y que este la aplique en sus pacientes&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que un 50&#37; de los estudios realizados no llegan a publicarse como art&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y la parte que finalmente se publica sobrerrepresenta los estudios con resultados positivos e infrarrepresenta los efectos adversos de los tratamientos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;sesgo de publicaci&#243;n&#41;&#46;</span> Por ejemplo&#44; los suplementos de glutamina fueron recomendados en su d&#237;a por algunas gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica en pacientes traumatizados y quemados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#59; posteriormente&#44; un metaan&#225;lisis Cochrane en pacientes cr&#237;ticos generales detect&#243; indicios de sesgo de publicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y un ensayo amplio bien dise&#241;ado encontr&#243; un aumento de la mortalidad en pacientes cr&#237;ticos con fallo multiorg&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ra&#237;ces del sesgo de publicaci&#243;n habr&#237;a que buscarlas en la resistencia de los promotores a publicar resultados desfavorables&#44; amparados en una normativa permisiva con la ocultaci&#243;n de los resultados de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; junto con la tendencia de los editores de revistas a publicar preferentemente estudios con resultados positivos&#46; Sin embargo&#44; diversos estudios indican que los propios investigadores ejercen una especie de autocensura que favorece la no publicaci&#243;n de los resultados negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; La gravedad del problema ha propiciado algunas iniciativas &#8212;como Alltrials<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> o James Lind<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#8212; que favorecen la publicaci&#243;n de toda la evidencia disponible y animan a los pacientes a que no participen en ensayos que no garanticen la publicaci&#243;n total de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; no todos los desenlaces que se estudian son los que finalmente se publican&#44; lo que genera una especie de &#171;sesgo de publicaci&#243;n intraestudio&#187;&#46; Chan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> comunicaron que en el 62&#37; de los estudios cuyo protocolo hab&#237;a sido previamente registrado el art&#237;culo finalmente publicado presentaba al menos un desenlace primario cambiado&#44; introducido u omitido&#59; y adem&#225;s&#44; los desenlaces estad&#237;sticamente significativos ten&#237;an mayor probabilidad de ser comunicados que los no significativos&#46; Por ejemplo&#44; en un estudio comparativo de fluidoterapia con salino frente a hidroxietilalmid&#243;n &#40;HES&#41; en un grupo de pacientes traumatizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> se concluy&#243; que &#171;el HES genera menos da&#241;o renal y un aclaramiento de lactato significativamente mejor que el suero salino&#187;&#46; En el registro previo del ensayo &#40;<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.isrctn.com/ISRCTN42061860">http&#58;&#47;&#47;www&#46;isrctn&#46;com&#47;ISRCTN42061860</a>&#41; los autores hab&#237;an se&#241;alado 2 <span class="elsevierStyleItalic">outcomes</span> primarios y 7 desenlaces secundarios&#46; Sin embargo&#44; como se&#241;alan Reinhart y Hartog<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#44; 3 de los desenlaces publicados no figuraban en el registro&#44; entre ellos el da&#241;o renal agudo y el aclaramiento del lactato&#44; que constituyen los principales resultados del art&#237;culo&#46; Esta comunicaci&#243;n selectiva de los resultados tiende a aumentar los falsos positivos y contribuye a la sobreestimaci&#243;n del beneficio de los tratamientos que se publican en la literatura m&#233;dica&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; aunque se publiquen&#44; los resultados pueden presentarse de forma manipulada o poco transparente&#44; lo que dificulta su replicaci&#243;n&#44; y complica la valoraci&#243;n de su validez y aplicabilidad&#44; convirti&#233;ndolos en inservibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Es bien conocido que los ensayos promovidos por la industria farmac&#233;utica sobreestiman de forma muy importante la efectividad del tratamiento experimental en comparaci&#243;n con los estudios promovidos por entidades sin &#225;nimo de lucro &#40;&#171;sesgo de promotor&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; El problema se ha agravado en los &#250;ltimos a&#241;os debido a la proliferaci&#243;n de las llamadas &#171;publicaciones depredadoras&#187;&#44; un modelo de negocio basado en revistas de acceso gratuito que se financian con las tasas de los autores sin una adecuada revisi&#243;n por pares ni otras medidas de control de la calidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">81-83</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cada vez m&#225;s frecuente solicitud a los autores por parte de las revistas de los datos crudos para que puedan ser revisados por los expertos estad&#237;sticos y la propuesta del Instituto de Medicina &#40;IOM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> de facilitar el an&#225;lisis compartido de los datos primarios de los ensayos aleatorizados parecen marcar un camino prometedor que podr&#237;a abordar algunas de las deficiencias actuales y reducir el desperdicio de la investigaci&#243;n&#46; Esta &#250;ltima propuesta ha sido recientemente recogida por el Comit&#233; Internacional de Editores de Revistas M&#233;dicas &#40;ICMJE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; si bien solo la cumple una minor&#237;a de las revistas de medicina intensiva &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; uno de los avances m&#225;s importantes de los &#250;ltimos a&#241;os en la difusi&#243;n de los resultados de la investigaci&#243;n cl&#237;nica es la iniciativa EQUATOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#44; que ha generado gu&#237;as para la publicaci&#243;n de diversos tipos de estudio&#44; como CONSORT &#40;para ensayos cl&#237;nicos&#41;&#44; PRISMA &#40;para metaan&#225;lisis&#41; o STARD &#40;para estudios de diagn&#243;stico&#41;&#44; que favorecen una mayor trasparencia de los resultados&#44; permitiendo al lector valorar por s&#237; mismo la credibilidad de los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; el n&#250;mero de revistas del campo de la medicina intensiva que recomiendan el uso de estas gu&#237;as es todav&#237;a escaso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Aplicaci&#243;n de los resultados</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuarto eslab&#243;n de la cadena de la investigaci&#243;n lo constituye la decisi&#243;n de aplicar o no los resultados de la evidencia cient&#237;fica&#46; Se trata del salto desde la evidencia obtenida a partir de grupos de pacientes seleccionados &#40;de los que frecuentemente se ha excluido a los pacientes con comorbilidad&#41; bajo condiciones asistenciales &#243;ptimas&#44; hasta la decisi&#243;n cl&#237;nica en el paciente individual &#40;con su propia comorbilidad y preferencias&#41; en un entorno asistencial distinto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica basadas en la evidencia proporcionan una ayuda para establecer recomendaciones individuales&#46; Actualmente&#44; la metodolog&#237;a de la aproximaci&#243;n Grading of Recommendations Assessment&#44; Development and Evaluation &#40;GRADE&#41; est&#225; considerada como la principal referencia para establecer el grado de evidencia y la fuerza de la recomendaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no todas las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica son igualmente confiables&#46; La aplicaci&#243;n acr&#237;tica de antiguas jerarqu&#237;as de la evidencia basadas en un solo desenlace cl&#237;nico&#44; que equiparaban de forma autom&#225;tica ensayo aleatorizado con evidencia de calidad alta&#44; llev&#243; a considerar que la hemofiltraci&#243;n de alto flujo en la sepsis estaba respaldada por evidencia de alta calidad&#44; lleg&#225;ndose a afirmar la obligatoriedad de su aplicaci&#243;n en cualquier paciente con fracaso renal agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Habr&#237;a que esperar algunos a&#241;os hasta que estudios ulteriores acabaran demostrando que la terapia de alto flujo era f&#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Dificultades a&#241;adidas de los estudios de efectividad comparada en el paciente cr&#237;tico</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las deficiencias anteriores&#44; comunes a otras disciplinas&#44; se a&#241;aden las peculiaridades de la investigaci&#243;n en el paciente cr&#237;tico&#44; que complican en gran medida la realizaci&#243;n e interpretaci&#243;n de los estudios&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer rasgo destacable es la gran heterogeneidad de pacientes incluidos en los ensayos&#46; Los diagn&#243;sticos habituales de los pacientes cr&#237;ticos &#40;como SDRA o sepsis&#41; son en realidad s&#237;ndromes&#44; necesitados de redefiniciones peri&#243;dicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a>&#44; en los que se incluye una gran variedad de patolog&#237;as&#46; Como muestra&#44; menos de la mitad de los diagnosticados de SDRA con los criterios de la definici&#243;n de Berl&#237;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> tienen en la autopsia lesi&#243;n pulmonar difusa&#44; el cl&#225;sico correlato anatomopatol&#243;gico del SDRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; A esta heterogeneidad entre pacientes se a&#241;ade la fisiopatolog&#237;a r&#225;pidamente cambiante de la enfermedad dentro del mismo paciente&#44; como ocurre en la sepsis&#46; En estas condiciones parece poco razonable esperar que un &#250;nico tratamiento sea efectivo para distintas formas de SDRA o que sea igualmente efectivo en una sepsis en fase hiperinflamatoria que en una sepsis en estadio de d&#233;ficit inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; en el paciente cr&#237;tico concurren una gran variedad de tratamientos y una alta prevalencia de comorbilidad&#44; con la consiguiente probabilidad de interacciones y de aplicaci&#243;n de procedimientos diagn&#243;sticos o terap&#233;uticos adicionales &#40;cointervenci&#243;n&#41;&#44; a veces en forma sutil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">96-99</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la vigilancia intensiva y los ajustes continuos de los tratamientos inherentes a los cuidados intensivos suponen una dificultad adicional para dise&#241;ar un grupo control adecuado&#44; que refleje la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; En efecto&#44; los tratamientos en UCI se dosifican frecuentemente de forma flexible seg&#250;n la situaci&#243;n del paciente &#40;v&#46;g&#46; seg&#250;n los cambios hemodin&#225;micos o de la mec&#225;nica pulmonar&#41;&#46; Si estas intervenciones se fijan mediante un protocolo estricto se pueden crear en ambas ramas del ensayo subgrupos de pacientes que reciben dosis de tratamiento inconsistentes con la pr&#225;ctica habitual&#46; Este desajuste con la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual <span class="elsevierStyleItalic">&#40;practice misalignment&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;100</span></a>&#44; adem&#225;s de comprometer la validez externa del estudio&#44; genera nuevos problemas de interpretaci&#243;n y podr&#237;a perjudicar a algunos enfermos&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ejemplo&#44; en el ensayo Acute Respiratory Distress Syndrome &#40;ARDS&#41; Clinical Trials Network low-tidal-volume &#40;VT&#41; trial &#40;ARMA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> una serie de pacientes con SDRA se aleatorizaron a una ventilaci&#243;n con un volumen corriente &#40;VC&#41; de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg vs&#46; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg&#46; En el momento en que se realiz&#243; el estudio&#44; la pr&#225;ctica habitual era reducir el VC conforme bajaba la distensibilidad pulmonar y aumentaban las presiones de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Por lo tanto&#44; la aleatorizaci&#243;n gener&#243; un subgrupo de pacientes m&#225;s graves en los que un VC de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg resultaba excesivo&#44; y un subgrupo de pacientes menos graves en los que un VC de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg era inferior a la pr&#225;ctica habitual&#46; Estudios posteriores mostraron que en los pacientes cuya distensibilidad prealeatorizaci&#243;n era menor&#44; el aumento del VC se asociaba a una mayor mortalidad en comparaci&#243;n con los pacientes tratados con vol&#250;menes bajos &#40;42&#37; vs&#46; 29&#37;&#41;&#46; Por el contrario&#44; en los pacientes con mayor distensibilidad&#44; la reducci&#243;n del VC aumentaba la mortalidad &#40;37&#37; vs&#46; 21&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas condiciones&#44; el efecto del tratamiento no se compara con los resultados de la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; sino con unas condiciones experimentales artificiales y no reflejan adecuadamente la efectividad real del tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Personalizaci&#243;n de la medicina cr&#237;tica y medicina de precisi&#243;n</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medicina personalizada no es un descubrimiento reciente&#46; La estratificaci&#243;n del riesgo y el desarrollo de reglas de predicci&#243;n cl&#237;nica tienen una larga tradici&#243;n en la medicina intensiva y han facilitado la identificaci&#243;n de grupos relativamente homog&#233;neos de pacientes y el establecimiento de recomendaciones ajustadas al riesgo-beneficio individual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;101</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la personalizaci&#243;n del tratamiento se ha beneficiado del desarrollo de marcadores biol&#243;gicos&#44; tanto pron&#243;sticos como de respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un grado m&#225;s de profundizaci&#243;n en la personalizaci&#243;n del tratamiento ser&#237;a la prescripci&#243;n de forma &#171;precisa&#187; sobre la base de las caracter&#237;sticas gen&#233;ticas&#44; prote&#243;micas y metabol&#243;micas individuales &#40;&#171;medicina de precisi&#243;n&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Esta corriente ha tenido &#233;xitos notables en algunas disciplinas&#44; especialmente la oncolog&#237;a &#40;v&#46;g&#46; c&#225;ncer de mama her-2 positivo&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n EGFR positivo&#44; etc&#46;&#41;&#46; Estos avances han generado expectativas de que la medicina de precisi&#243;n permita identificar dianas terap&#233;uticas y obtener grupos homog&#233;neos de pacientes cr&#237;ticos&#44; evitando as&#237; los falsos negativos debidos a la inclusi&#243;n de pacientes que no se pueden beneficiar del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta idea ha sido recibida con entusiasmo por algunos investigadores que consideran que la ra&#237;z de los fiascos de los EEC en medicina intensiva est&#225; en el car&#225;cter proteiforme de la patolog&#237;a cr&#237;tica y la heterogeneidad de la respuesta a los tratamientos&#44; y proponen una reorientaci&#243;n de la investigaci&#243;n hacia la medicina de precisi&#243;n&#46; Con frecuencia esta propuesta se acompa&#241;a de una defensa de la supremac&#237;a del razonamiento fisiopatol&#243;gico y de la generaci&#243;n de nueva evidencia a partir de los datos asistenciales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;big data&#41;</span> frente a la evidencia procedente de ensayos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;25&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este punto hay que hacer algunas matizaciones&#46; En primer lugar&#44; la oposici&#243;n entre una medicina de precisi&#243;n &#8212;basada en la fisiopatolog&#237;a y en las caracter&#237;sticas individuales del paciente&#8212; y una medicina basada en la evidencia &#8212;obtenida a partir de grupos de pacientes&#8212; es solo aparente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#44; ya que ambas se necesitan mutuamente&#46; En efecto&#44; entre los hallazgos prometedores de la investigaci&#243;n precl&#237;nica y su integraci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica se requiere una valoraci&#243;n de la validez &#40;anal&#237;tica y cl&#237;nica&#41; y de la utilidad cl&#237;nica de las posibles aplicaciones &#40;test o tratamientos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Este proceso traslacional&#44; que va m&#225;s all&#225; del paradigma <span class="elsevierStyleItalic">bench-to-bedside</span>&#44; incluye necesariamente la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; investigaci&#243;n de s&#237;ntesis &#40;revisiones sistem&#225;ticas&#44; metaan&#225;lisis&#44; an&#225;lisis de decisiones&#41; y elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica basadas en la evidencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">107-110</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El conocimiento de la fisiopatolog&#237;a es crucial para un correcto dise&#241;o de los ensayos aleatorizados&#44; as&#237; como para valorar la plausibilidad biol&#243;gica de los hallazgos de la investigaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;111&#44;112</span></a>&#59; sin embargo&#44; hay que recordar que su uso exclusivo para la toma de decisiones ha generado importantes da&#241;os en los pacientes&#44; que solo se han puesto de manifiesto con ensayos aleatorizados amplios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">19-23&#44;73&#44;113</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; la era de la medicina de precisi&#243;n no ha llegado todav&#237;a a la medicina intensiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y a&#250;n tendr&#237;a que superar algunos problemas antes de ser aceptada como una propuesta viable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104&#44;114&#44;115</span></a>&#46; Las dificultades para obtener biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento en la pr&#225;ctica cl&#237;nica son notables&#44; especialmente en las condiciones fisiopatol&#243;gicas r&#225;pidamente cambiantes del enfermo cr&#237;tico&#46; Por ejemplo&#44; a pesar de las m&#225;s de 1&#46;000 publicaciones existentes sobre polimorfirmos gen&#233;ticos en la sepsis no se ha encontrado un test diagn&#243;stico suficientemente v&#225;lido y disponible a pie de cama que empareje un genotipo espec&#237;fico con su terapia correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el cuerpo de evidencia disponible en este campo presenta importantes debilidades&#58; gran parte de los estudios se basan en el hallazgo de valores de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> significativos sin hip&#243;tesis previas&#59; frecuentemente utilizan muestras de conveniencia con alto riesgo de sesgo de selecci&#243;n&#44; y adolecen de un insuficiente control de variables de confusi&#243;n y una escasa tasa de reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Respecto a su viabilidad&#44; la infraestructura inform&#225;tica y la base legal ineludible para gestionar los datos necesarios para una medicina cr&#237;tica de precisi&#243;n es a fecha de hoy claramente insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;104</span></a> y existen serias dudas sobre su sostenibilidad econ&#243;mica&#59; prueba de ello es la reciente decisi&#243;n del Medicare y Medicaid de no reembolsar la prescripci&#243;n farmacogen&#243;mica de warfarina&#44; a pesar del beneficio aportado a un peque&#241;o grupo de pacientes con la variante gen&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46; Finalmente&#44; lejos de obviar los problemas log&#237;sticos de los macroensayos&#44; la necesidad inherente a la medicina de precisi&#243;n de evaluar tratamientos individualizados&#44; supone estrechar cada vez m&#225;s los criterios de inclusi&#243;n&#44; con la consiguiente ralentizaci&#243;n de los tiempos de reclutamiento y un aumento de los costes de ejecuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; el desarrollo de la medicina de precisi&#243;n en cuidados intensivos no deber&#237;a paralizar la realizaci&#243;n de nuevos y mejores ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">117&#44;118</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Mejores estudios cl&#237;nicos</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos aleatorizados &#8212;y de forma especial los realizados en pacientes cr&#237;ticos&#8212; tienen limitaciones como su alejamiento del &#171;mundo real&#187; &#40;debido a los criterios estrictos de selecci&#243;n&#44; el entorno acad&#233;mico y la protocolizaci&#243;n del tratamiento&#41; y las dificultades &#40;legales y log&#237;sticas&#41; para reclutar una muestra suficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;119</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alejamiento de la pr&#225;ctica cl&#237;nica real de los ensayos cl&#237;nicos genera un problema de validez externa&#44; que se ha intentado paliar mediante el dise&#241;o de ensayos pragm&#225;ticos&#46; A diferencia de los ensayos explicativos &#40;o ensayos de eficacia&#41;&#44; orientados a maximizar las posibilidades de que un tratamiento demuestre su efecto&#44; los estudios pragm&#225;ticos &#40;o ensayos de efectividad&#41; se orientan a evaluar el efecto de la intervenci&#243;n en condiciones de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; lo que les dota de una mayor representatividad y cierta informaci&#243;n sobre la efectividad real de la intervenci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1275"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; los metaan&#225;lisis de datos individuales ofrecen una oportunidad para explorar subgrupos homog&#233;neos de pacientes con mayor potencia estad&#237;stica sin renunciar a las t&#233;cnicas de ajuste tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando no existen ensayos aleatorizados&#44; los ensayos disponible son de baja calidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a> o carecen del poder estad&#237;stico suficiente &#40;p&#46; ej&#46;&#44; para detectar eventos raros&#41;&#44; los estudios observacionales basados en an&#225;lisis secundarios de registros pueden ser adecuados&#59; sin embargo&#44; estos estudios est&#225;n limitados por la calidad y el n&#250;mero de variables recogidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los estudios observacionales adolecen del problema de la confusi&#243;n por indicaci&#243;n &#40;los pacientes pertenecientes a los grupos experimental y control tienen pron&#243;sticos de partida diferentes debido a variables de confusi&#243;n conocidas o desconocidas&#41;&#46; El ajuste estad&#237;stico mediante puntuaci&#243;n de propensi&#243;n al tratamiento proporciona en general resultados consistentes con los de los ensayos aleatorizados&#59; sin embargo&#44; en ocasiones&#44; los resultados son contradictorios&#44; sin que exista ninguna forma fiable de predecir estos desacuerdos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Por todo ello&#44; los estudios observacionales no parecen adecuados para evaluar intervenciones con un efecto peque&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">124&#44;125</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han desarrollado nuevas modalidades de ensayos cl&#237;nicos&#44; que en ciertos casos podr&#237;an paliar estas limitaciones&#46; Aqu&#237; hay que citar los ensayos cruzados binarios con datos agregados <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cluster randomized crossover trials&#41;</span>&#44; con un gran potencial para la evaluaci&#243;n de intervenciones habituales en cuidados intensivos para reducir la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">126-129</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; el ensayo cl&#237;nico con asignaci&#243;n aleatoria de cohorte m&#250;ltiple <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cohort multiple randomised controlled trial&#41;</span> combina las fortalezas del ensayo aleatorizado &#8212;validez interna&#8212; y las del registro observacional &#8212;muestreo consecutivo representativo&#44; comparaci&#243;n con la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; ampliaci&#243;n del reclutamiento&#44; reducci&#243;n de costes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">125&#44;130</span></a>&#46; Este tipo de dise&#241;o podr&#237;a beneficiarse&#44; adem&#225;s&#44; de la recogida de datos en tiempo real a trav&#233;s de sistemas de vigilancia electr&#243;nica &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">sniffers</span>&#187;&#41; &#8212;una tecnolog&#237;a que notifica r&#225;pidamente al investigador la existencia de un paciente con criterios de inclusi&#243;n&#44; lo que ha permitido doblar la velocidad de reclutamiento en un ensayo de sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; los nuevos dise&#241;os adaptativos podr&#237;an ser especialmente &#250;tiles si se sospecha un efecto de subgrupo &#40;marcadores de susceptibilidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1335"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>&#46; Este dise&#241;o se est&#225; utilizando en un amplio estudio europeo de la neumon&#237;a adquirida en la comunidad &#40;AD-SCAP&#41; para probar diversas combinaciones de antibi&#243;ticos&#44; esteroides y estrategias de ventilaci&#243;n &#40;ClinicalTrials&#46;gov <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/NCT02735707">NCT02735707</a>&#41;&#46; Mediante un procedimiento complejo basado en grandes cantidades de datos&#44; una plataforma inform&#225;tica asigna de forma adaptativa a los pacientes con rasgos distintivos de enfermedad a las terapias m&#225;s prometedoras para su perfil&#46; Estas caracter&#237;sticas indican que los ensayos de plataforma podr&#237;an servir como un primer paso hacia la medicina de precisi&#243;n&#44; ya que se inscriben en un grupo heterog&#233;neo de pacientes&#44; pero permiten el an&#225;lisis de subtipos espec&#237;ficos en tiempo real&#44; disminuyendo los falsos negativos debidos a los efectos diferenciales del tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Corolario</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la investigaci&#243;n cl&#237;nica en el paciente cr&#237;tico en las &#250;ltimas d&#233;cadas distan mucho de las expectativas que hab&#237;an generado&#46; Ello se debe tanto a las singularidades del entorno del paciente cr&#237;tico como a deficiencias mejorables en la cadena de la investigaci&#243;n&#46; El futuro desarrollo de una hipot&#233;tica medicina cr&#237;tica de precisi&#243;n es esperanzador&#44; pero entre tanto se avanza en esta l&#237;nea&#44; se deber&#237;a tomar medidas para no seguir malgastando los esfuerzos de la investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;133-135</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflictos de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46; Latour es miembro de CASP-Espa&#241;a&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Iniciativas de las revistas de cuidados intensivos para mejorar la cadena de la investigaci&#243;n&#46;</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Medidas para reducir el desperdicio de la investigaci&#243;n incluidas en las normas para los autores de las revistas de cuidados intensivos indexadas por SJR dentro del primer cuartil &#40;a&#241;o 2015&#41;&#46; De izquierda a derecha&#58; menciona alguna gu&#237;a de presentaci&#243;n de los resultados&#59; menciona algunas de las gu&#237;as de EQUATOR&#59; menciona el registro previo de ensayos o revisiones sistem&#225;ticas&#59; sugiere revisiones sistem&#225;ticas para contextualizar art&#237;culos originales&#59; recomienda consultar la web del ICMJE&#59; permite la publicaci&#243;n online de material suplementario&#59; cita alguna forma de acceso gratuito&#59; formula alguna pol&#237;tica para favorecer el uso compartido de datos&#46;</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos comp&#58; datos compartidos&#59; EQUATOR&#58; Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research&#59; ICMJE&#58; International Committee of Medical Journals Editors&#59; Open Acc&#58; Open Access&#59; RS&#58; revisiones sistem&#225;ticas&#59; Suplement&#58; material suplementario&#59; SJR&#58; Scimago Journal Reports&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio &#40;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RR de mortalidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hayes et al&#46; &#40;1994&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento aporte de ox&#237;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad hospitalaria RR 1&#44;58 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;01&#44; 2&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Takala et al&#46; &#40;1999&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hormona del crecimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad hospitalaria &#40;subestudio multinacional&#41; RR 2&#44;4 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;6 a 3&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Finfer et al&#46; &#40;2009&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Control estricto de glucemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 90 d&#237;as<br>OR 1&#44;14 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;02 a 1&#44;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gao Smith et al&#46; &#40;2012&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Agonistas &#223;-2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SDRA bajo ventilaci&#243;n mec&#225;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 28 d&#237;as<br>RR 1&#44;47 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;03 a 2&#44;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Perner et al&#46; &#40;2012&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hidroxietilalmid&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sepsis grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad a los 90 d&#237;as<br>RR 1&#44;17 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;01 a 1&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ferguson et al&#46; &#40;2013&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ventilaci&#243;n oscilatoria de alta frecuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SDRA moderado-grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad hospitalaria<br>RR 1&#44;33 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;09 a 1&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Heyland et al&#46; &#40;2013&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glutamina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes cr&#237;ticos con ventilaci&#243;n mec&#225;nica y fallo multiorg&#225;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mortalidad ajustada a los 28 d&#237;as<br>OR 1&#44;28 &#40;IC del 95&#37; 1&#44;0 a 1&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo explicativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo pragm&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Determinar eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Determinar efectividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contexto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Investigadores profesionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Criterios de selecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estrictos &#40;prima validez interna&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amplios &#40;prima validez externa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tama&#241;o muestral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalmente medio-bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alto &#40;miles de pacientes&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desenlaces&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuentemente intermedios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desenlaces relevantes para el paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">James Lind<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a><br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;pmc&#47;articles&#47;PMC539653&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promover mejores ensayos cl&#237;nicos&#58; nuevos ensayos en contexto de revisiones sistem&#225;ticas&#59; participaci&#243;n de pacientes en la priorizaci&#243;n&#59; participaci&#243;n en ensayos relevantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov&#47;<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;clinicaltrialsregister&#46;eu&#47;<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;who&#46;int&#47;ictrp&#47;en&#47;<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;hkuctr&#46;com&#47;<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;crd&#46;york&#46;ac&#46;uk&#47;PROSPERO&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Registros de ensayos y revisiones sistem&#225;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CASP International<br>CASP Espa&#241;a<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;redcaspe&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Formaci&#243;n en lectura cr&#237;tica de la literatura biom&#233;dica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GRADE<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desarrollo de metodolog&#237;a rigurosa para la elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alltrials<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a><br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;alltrials&#46;net&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Promover la publicaci&#243;n de toda la investigaci&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EQUATOR<br>http&#58;&#47;&#47;www&#46;equator-network&#46;org&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gu&#237;as para la publicaci&#243;n transparente de la investigaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Evidence Alerts<br>https&#58;&#47;&#47;plus&#46;mcmaster&#46;ca&#47;EvidenceAlerts&#47;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Difusi&#243;n selectiva de art&#237;culos v&#225;lidos y relevantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antimicrobial Stewardships Programs<br>https&#58;&#47;&#47;www&#46;cdc&#46;gov&#47;getsmart&#47;healthcare&#47;implementation&#47;core-elements&#46;html&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejora de la utilizaci&#243;n de antimicrobianos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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SERIE EN MEDICINA INTENSIVA: ACTUALIZACIÓN EN METODOLOGÍA EN MEDICINA INTENSIVA
Investigación en el enfermo crítico. Dificultades y perspectivas
Clinical research in critical care. Difficulties and perspectives
J. Latour-Péreza,b
a Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario de Elche, Elche, España
b Departamento de Medicina Clínica, Universidad Miguel Hernández, Sant Joan d’Alacant, España
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