INTRODUCCIÓN

Desde el año 2000 se están actualizando las recomendaciones de actuación en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) procedentes de la sociedades científicas1,2, aunque con diferencias en el algoritmo de tratamiento y en la estratificación del riesgo. Por otra parte, la profusa aparición de estudios acerca de fármacos que se han incorporado a la terapéutica del SCASEST y sus efectos coadyuvantes, deja aún cuestiones para el estudio como son la seguridad y la eficacia del empleo de tirofibán con enoxaparina, o del empleo conjunto de tirofibán y clopidogrel.

Este trabajo describe la experiencia en el empleo conjunto de tirofibán y clopidogrel en pacientes con SCASEST de alto riesgo. La serie de pacientes descrita forma parte de otro estudio prospectivo, en fase de recogida de datos, en el que estamos comparando este tratamiento frente a tirofibán sin clopidogrel, planteando la hipótesis de que la estrategia terapéutica basada en la utilización conjunta de tirofibán y clopidogrel pueda mejorar la estabilización de la placa coronaria. Con ello se facilitaría el traslado al laboratorio de hemodinámica con mayor seguridad y margen de tiempo para el intervencionismo coronario, lo que es de suma importancia para los centros que deben enviar a sus pacientes para la realización de cateterismo cardíaco fuera del hospital de origen. Dado el riesgo hemorrágico al que se ve sometido el paciente en un estado de antiagregación intensa, hemos registrado las complicaciones hemorrágicas.

PACIENTES Y MÉTODO

Durante un período de 12 meses se incluyeron pacientes de forma consecutiva que presentaran dolor torácico compatible con isquemia miocárdica y al menos uno de los siguientes: descenso del segmento ST ≥ 1 mm en dos derivaciones contiguas, ascenso transitorio (duración menor de 20 minutos) del segmento ST ≥ 1 mm en dos derivaciones adyacentes, elevación significativa de la troponina Ic. La determinación de la troponina Ic se realizó mediante la prueba Access® AccuTnI™ (Beckman Coulter, Nyon, Suiza). Con esta técnica se considera una elevación significativa el valor por encima de 0,5 ng/ml, punto de corte designado mediante la curva ROC, con un 96% de sensibilidad y un 94% de especificidad para el diagnóstico de infarto agudo de miocardio.

Fueron excluidos todos aquellos pacientes con contraindicación para el empleo de ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel, tirofibán o heparina, alergia a alguno de los fármacos incluidos en el protocolo de tratamiento, ictus isquémico en los 30 días previos, antecedente de ictus hemorrágico, existencia de neoformación vascular o neoplasia intracraneal, hemorragia relevante en los 30 días previos, hipertensión arterial maligna, traumatismo grave o cirugía mayor en las últimas 6 semanas, trombocitopenia menor de 100.000 plaquetas/mm3 o trombopatía conocida, international normalized ratio (INR) > 1,5 o hepatopatía grave. También fueron excluidos los pacientes en los que habían transcurrido más de 12 horas desde el episodio de dolor torácico y aquellos que tomaran previamente algún antiagregante plaquetario distinto del AAS o del clopidogrel.

Tras la inclusión del paciente se inició tratamiento con 250 mg de AAS diarios por vía oral, nitroglicerina intravenosa si presentaban dolor torácico persistente o hipertensión (definida como tensión arterial sistólica mayor de 140 mmHg o diastólica mayor de 90 mmHg) a su ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), heparina sódica (bolo inicial de 5.000 UI seguido de perfusión intravenosa continua a 1.000 UI/hora), clopidogrel (300 mg como dosis inicial, si no estaban bajo este tratamiento previamente, seguido de 75 mg cada 24 horas) y tirofibán (perfusión inicial a 0,4 µg/kg/min durante 30 minutos, seguido de 0,1 µg/kg/min). Se realizaron determinaciones del tiempo de cefalina (el primero a las 3 horas del bolo de heparina y los siguientes cada 6 horas), para mantenerlo entre 1,5 y 2 veces el valor de referencia del laboratorio. La perfusión de tirofibán se continuó durante 48 horas, suspendiéndose ante la aparición de hemorragia grave o trombocitopenia. La heparina fue suspendida conjuntamente con el tirofibán. Entre 2 y 4 horas antes de suspender ambas se iniciaba tratamiento con enoxaparina, 40 mg cada 24 horas por vía subcutánea.

Se consideró fallo ventricular izquierdo a la existencia de infiltrados bilaterales alveolares o intersticiales de nueva aparición en la radiografía anteroposterior de tórax, o que desaparecieran con el tratamiento para la insuficiencia cardíaca.

Se definió como hemorragia grave a aquellas que fueran digestivas, intracraneales o que produjeran anemización de 3 g/dl de hemoglobina en 24 horas. Se definió como trombocitopenia secundaria al tratamiento el descenso en el recuento plaquetario por debajo de 100.000 plaquetas/mm3 tras el inicio del mismo.

El tratamiento con bloqueadores beta, antagonistas del calcio o inhibidores de la enzima conversora de angiotensina se administró según el criterio del médico responsable. Se solicitó cateterismo urgente para todos aquellos pacientes que presentaban angina, inestabilidad hemodinámica o datos de fallo ventricular izquierdo a pesar del tratamiento indicado. La solicitud se realizó mediante contacto telefónico con el laboratorio de hemodinámica de referencia, distante 100 km de nuestro centro hospitalario.

Se recogieron los siguientes datos de la evolución clínica durante la estancia en UCI y en planta de hospitalización convencional: aparición de angina con cambios electrocardiográficos tales como reaparición de la elevación o descenso del segmento ST, angina sin cambios electrocardiográficos, insuficiencia cardíaca, shock, eventos hemorrágicos, trombocitopenia y muerte.

RESULTADOS

Se inició el protocolo de tratamiento en 56 pacientes. Cuatro de ellos fueron excluidos de la descripción de casos por comprobarse posteriormente que no cumplían los criterios eléctricos o enzimáticos exigidos. La tabla 1 muestra los datos demográficos y los antecedentes personales más relevantes de los 52 pacientes finalmente incluidos en la descripción de casos.

En el momento de realizar el diagnóstico de SCASEST, 15 pacientes (28,8%) presentaron ascenso transitorio del segmento ST, 25 (48%) descenso del segmento ST y 36 (69,2%) elevación significativa de troponina Ic.

Durante el ingreso en la UCI, 10 pacientes (19%) presentaron angina con cambios electrocardiográficos, 5 (9,6%) ángor sin cambios electrocardiográficos, 8 (15,4%) fallo ventricular izquierdo y 2 (3,8%) fallecieron (un paciente por shock cardiogénico que no pudo ser remitido para la realización de cateterismo cardíaco urgente y otro por un episodio de muerte súbita). En este período de tiempo 31 pacientes (59,6%) no presentaron ninguna complicación relacionada con isquemia miocárdica.

De entre los 50 pacientes que fueron dados de alta a planta de hospitalización, 2 de ellos (4%) sufrieron angina con cambios electrocardiográficos, 5 (10%) angina sin cambios electrocardiográficos y 2 (4%) presentaron fallo ventricular izquierdo. Durante su estancia en planta de hospitalización, 44 pacientes (88%) no presentaron ningún evento relacionado con isquemia miocárdica.

Se realizó cateterismo en 11 pacientes (21,1%) desde la UCI y en otros 20 (40%) desde la planta de hospitalización. En estos últimos, el tiempo medio transcurrido desde el ingreso en UCI hasta la realización del cateterismo fue de 6,6 días (mínimo 3 y máximo 21 días). Un paciente rechazó la realización de cateterismo.

Se registraron 2 hemorragias graves (3,8%): un paciente sufrió una hemorragia digestiva alta con descenso de 2,5 g/dl de hemoglobina en 48 horas; otro paciente sufrió sangrado por hemorroides con descenso de 1,9 gr/dl de hemoglobina. Se produjo una trombocitopenia reversible (1,9%).

DISCUSIÓN

Todos los pacientes que incluimos en esta serie presentaban SCASEST del alto riesgo, por lo que fueron sometidos a tratamiento antitrombótico intenso. Para estos pacientes, las guías clínicas de actuación en el SCASEST recomiendan la realización de arteriografía coronaria urgente1,2. Recientes publicaciones avalan el beneficio de la angioplastia urgente frente a la estrategia no intervencionista en este tipo de situaciones, utilizando inhibidores de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa (IGP)3-5. Sin embargo, muchos de estos pacientes son ingresados inicialmente en hospitales sin laboratorio de hemodinámica y requieren una adecuada estabilización antes de realizar un traslado al centro de referencia para cateterismo cardíaco. Es deseable la instauración de un tratamiento que permita esta estabilización de la placa coronaria responsable del SCASEST cuando el cateterismo se va a realizar transcurridas más de 72 horas desde el inicio del tratamiento intensivo, sin por ello mermar el beneficio de la angioplastia y sin empeorar el pronóstico. Con este objetivo, un tratamiento con distintos mecanismos de acción antiagregante podría ser beneficioso.

El metaanálisis realizado por Boersma et al6 sugirió que el empleo de IGP reduce las complicaciones cardíacas en pacientes con SCASEST que no son sometidos de forma rutinaria a intervencionismo coronario. La publicación del GUSTO IV-ACS introdujo dudas en la utilidad de los IGP (en este caso, estudiando el empleo de abciximab) en el SCASEST sin intervencionismo coronario7. Sin embargo, este estudio, que pretendía incluir pacientes de alto riesgo, contenía casos con un descenso del segmento ST de 0,5 mm durante 5 minutos y pacientes con elevación de troponina por episodios coronarios ocurridos días antes de que el paciente recibiera el tratamiento con IGP. Todo ello supuso una aparición de eventos isquémicos inusualmente baja, tanto en el grupo placebo como en el de tratamiento, debido probablemente a la inclusión de pacientes que no eran de alto riesgo.

Si bien el empleo de IGP está siendo infrautilizado, sobre todo en centros sin disponibilidad de cateterismo cardíaco8, algunos estudios describen su empleo en pacientes con SCASEST en estos hospitales, aun cuando no se garantiza la realización de revascularización percutánea9. Un subgrupo de pacientes del estudio PRISM-PLUS mostró beneficio con el empleo de tirofibán en pacientes ingresados en hospitales sin disponibilidad de cateterismo cardíaco, incluso cuando la arteriografía coronaria se llevaba a cabo tras 5 días del evento isquémico inicial10. Además, el empleo de tirofibán ha demostrado disminuir el daño miocárdico en el SCASEST en una estrategia de revascularización tardía (entre 42 y 72 horas), en comparación con una revascularización precoz (4 a 14 horas) sin empleo de IGP11.

Los hallazgos del estudio CURE supusieron el empleo de clopidogrel en el SCASEST de alto riesgo12. Este estudio incluyó pacientes con cambios electrocardiográficos (descenso del segmento ST, ascenso del mismo menor de 1 mm o transitorio mayor de 2 mm, o inversión de la onda T) o pacientes con elevación de marcadores enzimáticos de necrosis miocárdica. El riesgo relativo de sufrir muerte de causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal o accidente isquémico cerebral en los pacientes tratados con clopidogrel frente a los tratados con placebo fue de 0,8; el riesgo relativo de sufrir angina refractaria fue de 0,86 para los pacientes tratados con clopidogrel en comparación con placebo. En este estudio se incluyeron 369 pacientes que recibieron clopidogrel e IGP conjuntamente y 454 pacientes que fueron tratados con IGP asociado a placebo, si bien el trabajo no hace una descripción detallada de estos subgrupos ni los analiza independientemente, por lo que no es posible obtener conclusiones del efecto de los IGP en el tratamiento. Aunque carecemos de estudios comparativos que acrediten la utilidad de la asociación tienopiridinas-IGP en el SCASEST, los resultados obtenidos en el intervencionismo coronario13-15 sugieren que esta asociación pueda ser de utilidad en el tratamiento del SCASEST sin intervencionismo.

Los estudios previos combinando clopidogrel e IGP han sido infrecuentes hasta la fecha. Neumann et al han publicado recientemente un trabajo que aplica un tratamiento antiagregante y anticoagulante que incluye mantener con heparina sódica un tiempo de cefalina entre 60 y 85 segundos, AAS con dosis de carga de 500 mg, clopidogrel, doblando las dosis de carga y de mantenimiento habituales, y tirofibán, resultando ser mayor el beneficio del intervencionismo precoz bajo esta pauta terapéutica5. Los eventos hemorrágicos mayores ocurrieron en el 3,5% de los pacientes. En nuestro trabajo se ha empleado una estrategia antitrombótica parecida, aunque de menor intensidad en cuanto a las dosis se refiere, presentándose una frecuencia de hemorragias graves (3,8%) similar.

Nuestro protocolo no permitía el empleo de enoxaparina, que mostró su eficacia en el SCASEST en el estudio ESSENCE16. En el momento en el que iniciamos este trabajo no se habían publicado investigaciones comparativas entre heparina de bajo peso molecular y heparina no fraccionada cuando se emplean IGP. Actualmente, los estudios ACUTE II17, A to Z18 y NICE-319 han demostrado la seguridad del empleo combinado de enoxaparina y tirofibán y la no inferioridad terapéutica de esta combinación comparada con la asociación tirofibán-heparina no fraccionada. La reciente publicación del estudio SYNERGY20, que compara enoxaparina y heparina no fraccionada en el SCASEST, empleando IGP, en una estrategia con intervencionismo coronario precoz, muestra que ambas formas de heparina son igualmente eficaces, aunque existe un discreto aumento de las hemorragias en los pacientes que recibieron enoxaparina.

Los autores de este trabajo consideramos que la valoración del riesgo hemorrágico al combinar clopidogrel con tirofibán no permitía realizar otra asociación más (enoxaparina) cuya seguridad estaba siendo evaluada. La aparición de eventos hemorrágicos graves en nuestra serie de pacientes es semejante a la de otros estudios realizados con similares combinaciones de fármacos5, por lo que valoramos como aceptable la incidencia de hemorragias graves en nuestra serie. Además, debemos tener en cuenta que nuestros criterios de hemorragia grave fueron más estrictos que los utilizados en el estudio TIMI21, que sirven de referencia para la mayor parte de los trabajos publicados.

La incidencia de eventos isquémicos y complicaciones en nuestra serie está condicionada por la inclusión de episodios de dolor torácico sin cambios en el electrocardiograma, así como por la definición de fallo ventricular izquierdo, que aplica exclusivamente criterios radiológicos (que tienen escasa o nula repercusión clínica en muchos casos). En los trabajos recientes publicados se hace escasa referencia a las complicaciones precoces de este tipo5,9. La selección de pacientes de alto riesgo para este trabajo y la alta exigencia en la definición de las complicaciones dificultan la obtención de conclusiones a este respecto en tanto en cuanto no se realice un estudio comparativo frente al empleo de IGP sin clopidogrel.

A pesar de que el tratamiento antitrombótico en el SCASEST se ha diversificado e incrementado en los últimos años, la aparición de isquemia recurrente es frecuente en el SCASEST de alto riesgo. El riesgo hemorrágico de la triple antiagregación (AAS, clopidogrel y tirofibán) es aceptable. Sin embargo, debe evaluarse en futuros trabajos su beneficio sobre la doble antiagregación con AAS y tirofibán, especialmente para la estabilización de los pacientes ingresados en centros sin disponibilidad de laboratorio de hemodinámica.

Conflicto de intereses. Los autores no hemos recibido ayuda económica alguna para la realización de este trabajo. Tampoco hemos firmado ningún acuerdo por el que vayamos a recibir beneficios u honorarios por parte de alguna entidad comercial. Por otra parte, ninguna entidad comercial ha pagado a fundaciones, instituciones educativas u otras organizaciones sin ánimo de lucro a las que estemos afiliados.