INTRODUCCIÓN
Durante la última década, y debido en gran medida a la creación del International Liaison Committe on Cardiopulmonary Resuscitation (ILCOR)1, se ha realizado un importante esfuerzo investigador, lo que ha llevado a un mejor conocimiento de las bases fisiopatológicas de la parada cardiorrespiratoria (PCR) y de la resucitación cardiopulmonar (RCP). No obstante, aún existen algunas intervenciones en RCP sustentadas en gran parte por fundamentos empíricos ya cuestionados años atrás2. Son estas áreas de oscuro conocimiento las que más controversia generan en el momento de elaboración de las recomendaciones.
Esto ha contribuido a que la normativa ILCOR-971 no haya conseguido una completa unificación de ámbito universal de las recomendaciones en RCP, aunque sí un esquema común válido para todas las sociedades científicas en el que basar el diseño de aquellas. Tanto es así que con posterioridad al año 1997, y en tan sólo 3 años, se han celebrado tres importantes conferencias de consenso internacionales, el European Resuscitation Council (ERC) en 1998 y 2000 y la American Heart Association (AHA) en colaboración con ILCOR en la International Guidelines 2000 Conference on Cardiopulmonary Resuscitation (CPR) and Emergency Cardiovascular Care (ECC). Estas conferencias publican sus recomendaciones en Resuscitation mayo de 19983 y marzo de 20014, el ERC, y en Circulation agosto de 20005, la International Guidelines 2000 Conference on CPR and ECC.
En las recomendaciones elaboradas por ellas existen, al menos, algunas diferencias de matiz en lo que hace referencia sobre todo a intervenciones con poco peso científico. Uno de los aspectos más controvertidos en estas 3 conferencias es el referido a los agentes vasoactivos. Actualmente aún se cuestiona sobre dichos fármacos su indicación en la RCP, la dosis óptima a emplear y el medicamento vasopresor de elección.
Este artículo de revisión intenta contestar a dichas preguntas analizando la bibliografía más reciente al respecto y describe el posicionamiento de la International Guidelines 2000 Conference on CPR and ECC y del ERC-2000.
FÁRMACOS VASOACTIVOS
Desde la incorporación de la adrenalina (AD) a la moderna RCP por Crile et al, debido a los resultados favorables de un trabajo experimental en 19066, la AD no ha sido relegada de esta práctica clínica en ningún momento. En los siguientes años hasta la última década, ni siquiera se cuestiona su indicación en RCP humana. Es en este último período de tiempo cuando realmente se pone de manifiesto la ausencia de confirmación científica clínica que avale la eficacia de la AD en la RCP humana. También se investiga la eficacia de la megadosis de AD frente a dosis estándar. Además, surgen numerosos trabajos experimentales y clínicos que comparan la AD con otros agentes vasopresores adrenérgicos y no adrenérgicos. En el momento actual, su indicación en este campo responde aún a una base empírica, no demostrada científicamente, al igual que la dosis óptima y el vasopresor de elección.
Indicación de los agentes vasoactivos en la RCP
Hasta el momento actual son muchos los trabajos experimentales realizados con fármacos vasoactivos con resultados claramente favorables. Sin duda, el fármaco adrenérgico más estudiado ha sido la AD, aunque también existen trabajos con otros alfa y betaadrenérgicos selectivos y no selectivos. En la actualidad se está estudiando otro vasopresor no adrenérgico como es la vasopresina (VAS).
No obstante, y a pesar de todos estos resultados preliminares alentadores en estudios animales, no existe hoy día ninguna evidencia científica concluyente en la clínica que demuestre el beneficio de los agentes vasoactivos en la RCP, debido a la ausencia de amplios estudios controlados frente a placebo bien diseñados en humanos7. Tan sólo disponemos de resultados no definitivos de escasos trabajos que no revelan diferencias significativas en la supervivencia tras el alta hospitalaria de los pacientes del grupo de estudio (AD a dosis estándar y altas) frente al grupo control (placebo)8,9.
Dosis óptima de los fármacos vasoactivos en la RCP
La AD es el fármaco sobre el que más se ha estudiado la dosis óptima a utilizar en la RCP. Sobre el resto de vasopresores, entre los que recientemente se ha incluido la VAS, existen menos trabajos que analicen su posible indicación en la RCP, pero sin cuestionarse la dosis óptima a administrar.
La AD, agente alfa y betaadrenérgico, posee sobre todo un potente efecto vasoconstrictor que, según estudios experimentales ya clásicos, es dependiente de las dosis10-12. Estos trabajos demostraron que altas dosis de AD producían mayores incrementos en la presión de perfusión cerebral (PPC) y coronaria (PPc), parámetro este último que, de forma independiente, tiene un importante valor pronóstico sobre la cifra de recuperación de la circulación espontánea en situaciones de PCR.
Estudios clínicos posteriores13-15 presentaban resultados preliminares que confirmaban aquellos obtenidos por los trabajos experimentales. La PPc y el porcentaje de recuperación de la circulación espontánea eran superiores cuando se utilizaban dosis elevadas de AD, sobre todo en caso de asistolia (AS) y disociación electromecánica (DEM). Sin embargo, ninguno de estos estudios demostraba una significativa mayor supervivencia de los pacientes en el momento del alta hospitalaria.
Inmediatamente después de estos trabajos surgen cuatro amplios estudios clínicos prospectivos, con más de 3.000 pacientes en total16-19, que confirman la ausencia de diferencias significativas en la supervivencia en el momento del alta del hospital entre dosis elevadas de AD (que oscilan entre 7-15 mg, según los diferentes estudios) y dosis estándar de
1 mg. Ninguno de ellos, excepto el de Callaham et al16, ha encontrado una mayor incidencia de recuperación de la circulación espontánea con dosis elevadas de AD.
Rivers et al20 documentan mayor incidencia de complicaciones durante los cuidados posresucitación (CPR) cuando la dosis de AD acumulada durante la RCP fue superior a 15 mg. Estos autores concluyen su trabajo sugiriendo que este efecto adverso contrarrestaría el mayor porcentaje de recuperación de la circulación espontánea con altas dosis de AD frente a dosis estándar, e igualaría la supervivencia en el momento del alta hospitalaria entre los dos grupos.
Un amplio estudio clínico que incluye una serie de más de 1.000 pacientes con PCR extrahospitalaria no demuestra diferencias significativas entre dosis estándar y altas en la supervivencia en el ingreso (14 frente a 15%) ni en el alta hospitalaria (en torno al 5% en ambos grupos)21.
Recientemente se han publicado dos estudios multicéntricos que también comparan los efectos de dosis estándar y altas de AD22,23. El primero de ellos, que analiza PCR en la fibrilación ventricular (FV) y AS, no confirma una mayor eficacia en la supervivencia con la administración en los mismos enfermos de altas dosis tras el fracaso de la dosis estándar22. Por el contrario, el segundo estudio multicéntrico, con 3.327 casos de PCR extrahospitalaria, concluye que el grupo con dosis intermedias de AD (5 mg) se asocia con una mayor incidencia de recuperación de la PCR sólo en situaciones de AS, no en las de FV, con respecto al de dosis estándar
(1 mg). Al igual que el resto de los estudios, no obtuvieron diferencias significativas en la supervivencia a largo plazo ni en la recuperación neurológica23.
Posteriormente, un metaanálisis que sólo incluye trabajos prospectivos, doble ciego y aleatorios confirma estos resultados24, aunque con las limitaciones metodológicas que conllevan este tipo de estudios. Este metaanálisis concluye afirmando que la dosis óptima de AD en la RCP humana permanece aún desconocida, ya que ninguna ha demostrado diferencias significativas en la supervivencia a largo plazo. No obstante, los mismos autores matizan esta afirmación al sugerir que el reducido porcentaje de supervivientes de la PCR en el alta hospitalaria podría impedir obtener diferencias significativas entre los diferentes grupos de dosis estudiadas (estándar, altas, ascendentes, etc.).
Fármaco vasoactivo de elección en la RCP
La AD, con una base fisiopatológica solamente empírica, ha sido el fármaco vasopresor de elección en la RCP humana desde que Crile et al6, a principios del siglo xx, la introdujera a dosis de 1mg en la RCP experimental.
Con el comienzo de la era moderna de la RCP, a finales de los años cincuenta y principios de los sesenta, se establece como prioridad esencial la elaboración de protocolos de actuación dirigidos a difundir y normalizar la enseñanza, debido a la importante carencia de formación y al éxito de dichas maniobras de RCP. Durante todo este tiempo se ha descuidado la investigación de la fisiopatología de la RCP, y especialmente la de algunas medidas, como los fármacos vasoactivos, motivo por el que se sigue aceptando la AD como agente de elección, a pesar de que no exista ninguna evidencia científica que confirme su eficacia en la RCP.
Existe la hipótesis de que la acción alfa de este agonista de los receptores adrenérgicos alfa 1-2 y beta 1-2 es la responsable de los posibles efectos beneficiosos de la AD en la RCP. La vasoconstricción producida por este fármaco aumentaría la presión arterial media, lo que conllevaría a un incremento en la PPc y PPC, con la consiguiente mejoría en la incidencia de recuperación de la circulación espontánea y de la función neurológica. Person et al25 y Kern et al26, al comparar aquel efecto con el del masaje cardíaco externo, han comprobado que éste aumenta fundamentalmente la presión arterial sistólica, sin modificaciones significativas en la PPc y la PPC (menor de 10 y 20 mmHg, respectivamente).
No es hasta los años ochenta cuando empieza a cuestionarse seriamente la elección de la AD como fármaco vasoactivo en la RCP. Surgen numerosos estudios experimentales y clínicos que comparan la AD con otros fármacos adrenérgicos, en los que no se confirma un mayor beneficio sobre aquella.
Trabajos con agonistas alfa-1 puros, como metoxamina y fenilefrina, ponen de manifiesto resultados similares frente a la AD en la PCR de corta duración. En situaciones de PCR prolongadas, la eficacia es menor que la de la AD, probablemente por la ausencia de acción sobre los receptores alfa-2, localizados sobre todo en la íntima de los vasos y especialmente responsables de la vasoconstricción en casos de bajo flujo circulatorio e hipoxia27,28. No obstante, tampoco los estudios comparativos realizados con agonistas alfa-2 selectivos han confirmado mejores resultados que con la AD29.
Algunos autores12,30 sugirieron que la noradrenalina, agonista alfa 1-2 con efecto beta asociado, podría ser el agente vasopresor ideal en la RCP. Teóricamente, el efecto alfa-2 produciría un aumento mantenido de las resistencias vasculares sistémicas que resultaría beneficioso en PCR prolongadas, y la acción beta originaría vasodilatación coronaria que contrarrestaría el efecto alfa en el corazón y mejoraría la relación entre el transporte y el consumo miocárdico de oxígeno.
Los resultados de estudios experimentales y clínicos preliminares apoyaron esta hipótesis, al encontrar una eficacia igual o superior de la noradrenalina frente a la AD en la incidencia de recuperación de circulación espontánea, cociente transporte/consumo miocárdico de oxígeno y tiempos de RCP31,32.
No obstante, posteriores trabajos clínicos prospectivos no confirmaron una rotunda superioridad de la noradrenalina16,33. Callaham et al16 realizaron un estudio comparativo entre un grupo de pacientes tratados con noradrenalina, otro con dosis estándar de AD y otro con megadosis de AD, concluyendo que, aunque el grupo de noradrenalina presentó una mayor cifra de recuperación de la circulación espontánea que el de dosis estándar de AD (no frente al grupo de megadosis), no existieron diferencias significativas en la supervivencia en el alta hospitalaria, apareciendo incluso una mayor incidencia de complicaciones con noradrenalina durante los CPR. Igualmente, Lindner et al33, en pacientes con FV refractaria a tres choques eléctricos hallaron un mayor porcentaje de recuperación de la circulación espontánea con noradrenalina, pero una supervivencia similar a largo plazo y una mayor incidencia de arritmias durante los CPR.
Según la información científica existente en la bibliografía hasta ese momento, parecía lógico que siguiera siendo la AD el fármaco vasoactivo indicado en la RCP pues, a pesar de que no existían resultados concluyentes que confirmaran su eficacia en la RCP humana, ningún fármaco adrenérgico estudiado había demostrado ser superior. Así queda reflejado en las recomendaciones de la AHA y del ERC de 199234,35, donde la AD seguía siendo considerada el agente vasoactivo de elección.
Hasta finales de los años noventa, aunque cuestionada, se mantuvo su recomendación. En ese momento se acentuó la controversia por la aparición de estudios sobre VAS, fármaco vasopresor no adrenérgico. Estos estudios surgieron debido a varios hechos: a) los efectos secundarios durante los CPR de los fármacos adrenérgicos, al favorecer la aparición de FV e isquemia miocárdica; b) la VAS, aunque tiene una ligera acción indirecta al potenciar las catecolaminas endógenas, su principal efecto vasoconstrictor es directo sobre receptores V-1, y c) porque aparecieron algunos estudios en los que se observaban concentraciones séricas de VAS endógena significativamente mayores en pacientes resucitados con éxito que en los no resucitados36.
Algunos trabajos experimentales ponen de manifesto una mayor presión de perfusión en los órganos vitales en los grupos tratados con VAS que con AD37-40. Tres reducidos estudios clínicos publicados a finales de los noventa apoyan estos resultados41-43. En el primero de ellos, Morris et al41 describen un aumento de la PPc, pero no de la incidencia de recuperación de la circulación espontánea, con VAS a dosis de 1 U/kg. Lindner et al42 presentan una serie de 8 pacientes a los que administraron 40 U de VAS después del fracaso de la AD. Un año después, en 1997, el mismo autor publicó un estudio prospectivo y aleatorio con 40 casos de PCR extrahospitalaria en el que demostró un aumento significativo de la cifra de recuperación de la circulación espontánea en el grupo de VAS frente al de AD, pero sin diferencias en la supervivencia en el alta hospitalaria, ni en el pronóstico neurológico de los enfermos resucitados con éxito43.
No obstante, otro trabajo aleatorio doble ciego en RCP extrahospitalaria, con una serie de 30 pacientes, no reveló datos concluyentes del beneficio de la VAS con respecto a la AD44. Además, recientemente, un amplio estudio prospectivo y aleatorio con 200 casos de PCR intrahospitalaria no ha hallado diferencias significativas en la supervivencia a corto (24 h) y largo plazo, ni en el pronóstico neurológico, entre el grupo de pacientes con VAS a dosis de 40 U y el de AD en bolos de 1 mg45. A pesar de su relevancia, este estudio presenta alguna limitación, siendo la más consistente el tipo de población que estudia. Se trata de enfermos críticos ingresados en una unidad de cuidados intensivos con una importante enfermedad de base. Esto hace que sus resultados sean difícilmente extrapolables a situaciones de PCR extrahospitalaria.
En el momento actual no existen trabajos que comparen la VAS con un grupo placebo que confirmen de manera rotunda su indicación en la PCR humana. Igualmente ocurre en la PCR pediátrica, donde no existe información sobre la seguridad y la eficacia de la VAS46.
INTERNATIONAL GUIDELINES 2000 CONFERENCE ON CPR AND ECC
En agosto de 20005, y según estos estudios, la International Guidelines 2000 Conference on CPR and ECC ha publicado unas nuevas recomendaciones que incorporan cambios. En lo referente a fármacos vasoactivos, las actuales recomendaciones pueden resumirse como sigue a continuación:
No existe evidencia científica concluyente que confirme la eficacia de la AD en la PCR humana.
La AD, a dosis estándar de 1 mg cada 3-5 min, sigue siendo aceptada como la dosis inicial más efectiva en la RCP de adultos.
Megadosis (0,1-0,2 mg/kg), dosis ascendentes (1-3 mg) e intermedias (5 mg) de AD no aportan beneficios sobre la dosis estándar. Además, existen sospechas de que la megadosis puede empeorar el pronóstico neurológico durante los CPR. No obstante, existen estudios que demuestran que las dosis elevadas de AD se asocian a un mejor índice de recuperación de la circulación espontánea, aunque no a una mayor supervivencia a largo plazo, ni a una mejoría en el pronóstico neurológico. Por esta razón, dosis altas de AD son clasificadas (tabla 1) como una medida aceptable, no altamente recomendada y sólo después de que las dosis estándar hayan sido ineficaces (clase IIb).
La VAS es considerada como fármaco vasopresor de eficacia similar a la AD en caso de taquicardia ventricular sin pulso (TVSP) y FV refractaria a tres desfibrilaciones. Se destaca de ella un menor efecto adverso cardíaco. En estas situaciones de TVSP/FV refractaria se puede utilizar como fármaco inicial tanto AD (clase indeterminada) como VAS (clase IIb).
Si el agente vasopresor inicialmente usado es la VAS, debe administrarse una única dosis de 40 U. Dado que la duración de la acción de la VAS es de 10-20 min, si tras 5-10 min de su administración no hay respuesta y el paciente persiste en PCR se pue-de continuar la RCP con AD a dosis de 1 mg cada 3-5 min.
En situaciones de AS o DEM, la VAS es considerada una recomendación clase indeterminada, así como en los casos en que es infundida tras la ausencia de respuesta a la utilización inicial de AD.
European Resuscitation Council Guidelines 2000
El ERC publicó sus nuevas recomendaciones a principios de 20014 de acuerdo con la normativa ILCOR-971. Estas recientes recomendaciones presentan algunas discrepancias con respecto a las de la International Guidelines 2000 Conference on CPR and ECC. En lo que concierne concretamente al apartado de fármacos vasoactivos, no existen verdaderas divergencias entre las recomendaciones de ambas sociedades, sino más bien pequeñas diferencias de matiz.
Un breve resumen de las recomendaciones del ERC-2000 referente al aspecto de fármacos vasopresores en RCP podría ser el siguiente:
En el momento actual aún no ha podido ser demostrado científicamente que agentes vasopresores mejoren la supervivencia de la PCR humana.
La AD continúa siendo el agente vasoactivo recomendado, aunque como Clase Indeterminada, a dosis de 1 mg por vía intravenosa y a doble o tri-
ple dosis si se utiliza la ruta intratraqueal. Dosis superiores no están altamente recomendadas.
La VAS, a dosis de 40 U en bolos único, es una alternativa a la AD en TVSP/FV refractaria a los tres primeros choques eléctricos. Está calificada como recomendación de clase IIb, pero no se incluye en el algoritmo de soporte vital avanzado al considerarse necesaria la realización de más estudios antes de ser finalmente incorporada a la práctica clínica.
CONCLUSIONES
En el momento actual no existe suficiente evidencia que confirme científicamente la indicación de vasopresores en la RCP humana. Tampoco la hay sobre cuál es la dosis óptima, ni el fármaco de elección que se debe usar.
La International Guidelines 2000 Conference on CPR and ECC y el ERC-2000 coinciden al declarar la ausencia de confirmación científica que avale su indicación y en que la dosis inicial debe ser de 1 mg, en cuanto a la AD se refiere. Con respecto a la utilización de altas dosis de AD, difieren ligeramente. La primera de estas sociedades las considera aceptables, no altamente recomendadas, sólo después que dosis estándar hayan fracasado, mientras que el ERC-2000 no las incluye en su protocolo de manejo, afirmando simplemente que no están recomendadas con claridad. Y en cuanto a la elección del agente vasoactivo, también existen divergencias. Para la International Guidelines 2000 Conference on CPR and ECC, la VAS es equivalente a la AD en caso de TVSP/FV refractaria, y puede ser igualmente utilizada, tanto la una como la otra, como vasopresor inicial en la RCP avanzada. Por el contrario, el ERC-2000 considera la VAS como una medida alternativa u opcional a la AD en caso de TVSP/FV refractaria al tercer choque eléctrico, no incorporándola a su sencillo algoritmo de soporte vital avanzado.
