Los anticoagulantes orales son ampliamente utilizados para la prevención y el tratamiento de trombosis venosas y arteriales. En los últimos años se ha producido una transición entre los antagonistas de la vitaminaK (AVK) y los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), como rivaroxabán, edoxabán, apixabán y dabigatrán. Si bien el riesgo hemorrágico es aproximadamente un 40% inferior con ACOD que con AVK, este es aún importante. En grandes estudios poblacionales la incidencia de hemorragia mayor oscila entre 1,5-3 por 100 personas/año con ACOD1, con una tasa de mortalidad por hemorragia mayor del 7,6% (IC95%: 6,5-8,7)2. En Estados Unidos se ha estimado que hasta el 6% de las visitas a servicios de urgencia relacionadas con medicación son atribuibles a los ACOD3.
Importancia de la farmacocinética y la monitorización de los ACOD en pacientes con hemorragia críticaPara el tratamiento de la hemorragia asociada a ACOD es importante conocer su farmacocinética, su eliminación y el tiempo desde la última dosis. Los ACOD alcanzan un pico máximo a la 2-4horas de administración; su vida media oscila entre 6 y 14horas en pacientes con función renal normal, con desaparición del efecto anticoagulante en 24horas, siendo infrecuente la reversión más allá de ese periodo. Es importante considerar la concentración del fármaco empleando test especiales, como el tiempo de ecarina (dabigatrán) o ensayos cromogénicos anti-Xa (inhibidores del factorXa). Sin embargo, no siempre estas pruebas están disponibles en los laboratorios de urgencias y hay que señalar que las pruebas de coagulación convencionales no permiten excluir concentraciones significativas del fármaco4.
¿Cuándo revertir?Las fases del tratamiento de la hemorragia aguda en pacientes que reciben ACOD se resumen en la regla de las 4R: Revisar (última dosis), Remover (carbón activado), Reparar (cirugía, embolización) y Revertir (específicos o prohemostáticos).
El tratamiento de la hemorragia en pacientes que reciben ACOD debe estar guiado por la gravedad de la misma. En hemorragia moderada/severa sin riesgo vital (p.ej., gastrointestinal) se suspenderá temporalmente el fármaco y se proporcionarán medidas de soporte sistémicas (resucitación hemostática y hemodinámica) y locales (endoscopia). En caso de hemorragia masiva o con riesgo vital se incluirá, además de dichas medidas, la reversión y la depuración del fármaco en las primeras 2horas desde la ingesta, si se considera un beneficio clínico claro y/o se constatan niveles significativamente elevados del fármaco en la sangre. La reversión también debe considerarse en pacientes que requieren cirugía urgente, no demorable, o con elevado riesgo hemorrágico5-7.
¿Cómo revertir?Agentes específicos. Incluyen idarucizumab y andexanet alfa. Otros, como ciraparantag, están en desarrollo.
- •
Idarucizumab (Praxbind®). Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dabigatrán en proporción 1:1, neutralizando inmediatamente su efecto anticoagulante tras su administración intravenosa (i.v.), consiguiendo una normalización rápida del tiempo de ecarina. La dosis es de 5g, administrados como dos viales de 2,5g separados 5-10minutos. Su vida media es de 45minutos, precisándose una estrecha monitorización clínica y analítica, así como la posibilidad de una dosis adicional si persiste la hemorragia. La aprobación del fármaco se obtuvo tras los resultados del estudio REVERSE-AD en 503 pacientes con hemorragia grave (gastrointestinal, intracraneal o traumática)8. Idarucizumab revertió completamente le efecto anticoagulante del dabigatrán a las 4horas de la administración, observándose cese de la hemorragia en el 68% de los pacientes tratados, con una tasa de mortalidad del 14% y de eventos tromboembólicos (ETE) del 5% en los 30días siguientes al tratamiento. Por todo ello, idarucizumab se considera el agente de primera línea para la reversión del dabigatrán.
- •
Andexanet alfa (Andexxa®). Es una variante modificada del factorXa que no posee actividad enzimática pero que se une a los inhibidores del factorXa con alta afinidad. Ha sido aprobado por la FDA exclusivamente para la reversión de la hemorragia grave secundaria al efecto anticoagulante del apixabán y del rivaroxabán en base a los estudios aleatorizados realizados, pero no en caso de cirugía urgente. Se administra como bolo i.v. de 400mg u 800mg, dependiendo de la dosis y el tiempo desde la última toma, seguido de una infusión de 4-8mg/min durante 120minutos. Se ha realizado un estudio en fase3 (ANNEXA-4) en 352 pacientes con hemorragia grave con una reducción de la actividad del 92% tras la infusión9. A los 30días, el 10% de los pacientes desarrollaron ETE. Sobre la base de estos datos la agencia americana (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) han aprobado su uso para pacientes con hemorragia grave asociada con rivaroxabán y apixabán. No obstante, su uso en la práctica clínica es controvertido, debido al elevado coste y a metaanálisis que no han demostrado diferencias cuando se compara con concentrado de complejo protrombínico (CCP)10.
Agentes no específicos. Incluyen los concentrados de CCP de 4factores (25-50UI/kg), los CCP activados y el factorVIIa recombinante, no considerándose agentes reversores, sino restauradores de la hemostasia. Los resultados comparando CCP y antídotos específicos contra los ACOD, en un metaanálisis de 34 estudios con 3.135 pacientes, demostraron una eficacia aproximada del 80%, sin diferencias importantes, por lo que los CCP se consideran una opción razonable para restaurar el efecto anticoagulante de los inhibidores del factorXa10, con una incidencia de ETE en torno al 4%. Si bien se han empleado otros agentes hemostáticos adyuvantes o como medida de soporte en pacientes con hemorragia grave, no existen datos clínicos sobre la eficacia clínica del factorVIIa y del ácido tranexámico en pacientes que reciben ACOD.
La tabla 1 muestra las características de los agentes para la reversión de los ACOD y la figura 1 muestra un algoritmo de tratamiento de la hemorragia grave asociada con estos anticoagulantes.
Características de los agentes reversores de los ACOD
| Inespecíficos | Reversores | |||
|---|---|---|---|---|
| Agente | CCP | Idarucizumab | Andexanet alfa | Ciraparantag |
| Composición | Factores II, VII, IX y X | Anticuerpo monoclonal humanizado | Variante humana recombinante de factor Xa | Pequeña molécula |
| Mecanismo de acción | Aumenta la generación de trombina | Unión a dabigatrán con gran afinidad | • Unión con gran afinidad a apixabán, edoxabán y rivaroxabán• Compite con el factor Xa en el complejo heparina-antitrombina | Unión no covalente a ACOD y heparinas |
| Indicación aprobada | • Prevención y tratamiento de la hemorragia en la hemofilia A y B• Uso fuera de ficha técnica para hemorragia por ACOD | Reversión de dabigatrán en pacientes con hemorragia masiva, no controlada o que requiere cirugía urgente | Reversión de apixabán y rivaroxabán en la hemorragia masiva o no controlada | En desarrolloSin licencia |
| Dosis | 25-50 UI/kg i.v. | 5 g bolo i.v. (2,5g separados 10 min) | • Dosis baja: 400mg i.v. en 15min, seguido de infusión de 480mg en 2h• Dosis alta: 800mg i.v. en 15min, seguido de infusión de 960mg en 2 h | i.v. (dosis óptima no establecida) |
ACOD: anticoagulantes orales de acción directa; CCP: concentrado de complejo protrombínico.
Con la incorporación de los ACOD, los clínicos se van a enfrentar a pacientes con hemorragias graves causadas por esta terapia. Las recomendaciones actuales se basan en escasos estudios aleatorizados y opiniones de expertos, sin que se hayan comparado las diferentes estrategias. La severidad de la hemorragia determina una rápida reversión, que se basa en el empleo de idarucizumab para dabigatrán y de andexanet alfa para los inhibidores orales del factorXa, apixabán y rivaroxabán, si bien en caso de no disponibilidad se emplearán estrategias no específicas que incluyen el empleo de CCP. Se precisan estudios clínicos para determinar si los agentes específicos son más seguros y efectivos que los no específicos para revertir la hemorragia crítica asociada a ACOD.
FinanciaciónNinguna.
Conflicto de interesesNinguno.
