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Vol. 47. Núm. 12.
Páginas 733-735 (diciembre 2023)
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1971
Vol. 47. Núm. 12.
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Manejo de la hemorragia crítica asociada a la ingesta de ACOD
Critical bleeding-associated to DOACs administration
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1971
Manuel Quintana-Diaza,
Autor para correspondencia
mquintanadiaz@gmail.com

Autor para correspondencia.
, José A. Páramob
a Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario La Paz-idiPaz, Madrid, España
b Servicio de Hematología y Hemoterapia, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
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Tabla 1. Características de los agentes reversores de los ACOD
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Los anticoagulantes orales son ampliamente utilizados para la prevención y el tratamiento de trombosis venosas y arteriales. En los últimos años se ha producido una transición entre los antagonistas de la vitaminaK (AVK) y los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), como rivaroxabán, edoxabán, apixabán y dabigatrán. Si bien el riesgo hemorrágico es aproximadamente un 40% inferior con ACOD que con AVK, este es aún importante. En grandes estudios poblacionales la incidencia de hemorragia mayor oscila entre 1,5-3 por 100 personas/año con ACOD1, con una tasa de mortalidad por hemorragia mayor del 7,6% (IC95%: 6,5-8,7)2. En Estados Unidos se ha estimado que hasta el 6% de las visitas a servicios de urgencia relacionadas con medicación son atribuibles a los ACOD3.

Importancia de la farmacocinética y la monitorización de los ACOD en pacientes con hemorragia crítica

Para el tratamiento de la hemorragia asociada a ACOD es importante conocer su farmacocinética, su eliminación y el tiempo desde la última dosis. Los ACOD alcanzan un pico máximo a la 2-4horas de administración; su vida media oscila entre 6 y 14horas en pacientes con función renal normal, con desaparición del efecto anticoagulante en 24horas, siendo infrecuente la reversión más allá de ese periodo. Es importante considerar la concentración del fármaco empleando test especiales, como el tiempo de ecarina (dabigatrán) o ensayos cromogénicos anti-Xa (inhibidores del factorXa). Sin embargo, no siempre estas pruebas están disponibles en los laboratorios de urgencias y hay que señalar que las pruebas de coagulación convencionales no permiten excluir concentraciones significativas del fármaco4.

¿Cuándo revertir?

Las fases del tratamiento de la hemorragia aguda en pacientes que reciben ACOD se resumen en la regla de las 4R: Revisar (última dosis), Remover (carbón activado), Reparar (cirugía, embolización) y Revertir (específicos o prohemostáticos).

El tratamiento de la hemorragia en pacientes que reciben ACOD debe estar guiado por la gravedad de la misma. En hemorragia moderada/severa sin riesgo vital (p.ej., gastrointestinal) se suspenderá temporalmente el fármaco y se proporcionarán medidas de soporte sistémicas (resucitación hemostática y hemodinámica) y locales (endoscopia). En caso de hemorragia masiva o con riesgo vital se incluirá, además de dichas medidas, la reversión y la depuración del fármaco en las primeras 2horas desde la ingesta, si se considera un beneficio clínico claro y/o se constatan niveles significativamente elevados del fármaco en la sangre. La reversión también debe considerarse en pacientes que requieren cirugía urgente, no demorable, o con elevado riesgo hemorrágico5-7.

¿Cómo revertir?

Agentes específicos. Incluyen idarucizumab y andexanet alfa. Otros, como ciraparantag, están en desarrollo.

  • Idarucizumab (Praxbind®). Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dabigatrán en proporción 1:1, neutralizando inmediatamente su efecto anticoagulante tras su administración intravenosa (i.v.), consiguiendo una normalización rápida del tiempo de ecarina. La dosis es de 5g, administrados como dos viales de 2,5g separados 5-10minutos. Su vida media es de 45minutos, precisándose una estrecha monitorización clínica y analítica, así como la posibilidad de una dosis adicional si persiste la hemorragia. La aprobación del fármaco se obtuvo tras los resultados del estudio REVERSE-AD en 503 pacientes con hemorragia grave (gastrointestinal, intracraneal o traumática)8. Idarucizumab revertió completamente le efecto anticoagulante del dabigatrán a las 4horas de la administración, observándose cese de la hemorragia en el 68% de los pacientes tratados, con una tasa de mortalidad del 14% y de eventos tromboembólicos (ETE) del 5% en los 30días siguientes al tratamiento. Por todo ello, idarucizumab se considera el agente de primera línea para la reversión del dabigatrán.

  • Andexanet alfa (Andexxa®). Es una variante modificada del factorXa que no posee actividad enzimática pero que se une a los inhibidores del factorXa con alta afinidad. Ha sido aprobado por la FDA exclusivamente para la reversión de la hemorragia grave secundaria al efecto anticoagulante del apixabán y del rivaroxabán en base a los estudios aleatorizados realizados, pero no en caso de cirugía urgente. Se administra como bolo i.v. de 400mg u 800mg, dependiendo de la dosis y el tiempo desde la última toma, seguido de una infusión de 4-8mg/min durante 120minutos. Se ha realizado un estudio en fase3 (ANNEXA-4) en 352 pacientes con hemorragia grave con una reducción de la actividad del 92% tras la infusión9. A los 30días, el 10% de los pacientes desarrollaron ETE. Sobre la base de estos datos la agencia americana (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) han aprobado su uso para pacientes con hemorragia grave asociada con rivaroxabán y apixabán. No obstante, su uso en la práctica clínica es controvertido, debido al elevado coste y a metaanálisis que no han demostrado diferencias cuando se compara con concentrado de complejo protrombínico (CCP)10.

Agentes no específicos. Incluyen los concentrados de CCP de 4factores (25-50UI/kg), los CCP activados y el factorVIIa recombinante, no considerándose agentes reversores, sino restauradores de la hemostasia. Los resultados comparando CCP y antídotos específicos contra los ACOD, en un metaanálisis de 34 estudios con 3.135 pacientes, demostraron una eficacia aproximada del 80%, sin diferencias importantes, por lo que los CCP se consideran una opción razonable para restaurar el efecto anticoagulante de los inhibidores del factorXa10, con una incidencia de ETE en torno al 4%. Si bien se han empleado otros agentes hemostáticos adyuvantes o como medida de soporte en pacientes con hemorragia grave, no existen datos clínicos sobre la eficacia clínica del factorVIIa y del ácido tranexámico en pacientes que reciben ACOD.

La tabla 1 muestra las características de los agentes para la reversión de los ACOD y la figura 1 muestra un algoritmo de tratamiento de la hemorragia grave asociada con estos anticoagulantes.

Tabla 1.

Características de los agentes reversores de los ACOD

  InespecíficosReversores
Agente  CCP  Idarucizumab  Andexanet alfa  Ciraparantag 
Composición  Factores II, VII, IX y X  Anticuerpo monoclonal humanizado  Variante humana recombinante de factor Xa  Pequeña molécula 
Mecanismo de acción  Aumenta la generación de trombina  Unión a dabigatrán con gran afinidad  • Unión con gran afinidad a apixabán, edoxabán y rivaroxabán• Compite con el factor Xa en el complejo heparina-antitrombina  Unión no covalente a ACOD y heparinas 
Indicación aprobada  • Prevención y tratamiento de la hemorragia en la hemofilia A y B• Uso fuera de ficha técnica para hemorragia por ACOD  Reversión de dabigatrán en pacientes con hemorragia masiva, no controlada o que requiere cirugía urgente  Reversión de apixabán y rivaroxabán en la hemorragia masiva o no controlada  En desarrolloSin licencia 
Dosis  25-50 UI/kg i.v.  5 g bolo i.v. (2,5g separados 10 min)  • Dosis baja: 400mg i.v. en 15min, seguido de infusión de 480mg en 2h• Dosis alta: 800mg i.v. en 15min, seguido de infusión de 960mg en 2 h  i.v. (dosis óptima no establecida) 

ACOD: anticoagulantes orales de acción directa; CCP: concentrado de complejo protrombínico.

Figura 1.

Algoritmo del tratamiento de la hemorragia asociada a ACOD.

(0.45MB).
Conclusiones

Con la incorporación de los ACOD, los clínicos se van a enfrentar a pacientes con hemorragias graves causadas por esta terapia. Las recomendaciones actuales se basan en escasos estudios aleatorizados y opiniones de expertos, sin que se hayan comparado las diferentes estrategias. La severidad de la hemorragia determina una rápida reversión, que se basa en el empleo de idarucizumab para dabigatrán y de andexanet alfa para los inhibidores orales del factorXa, apixabán y rivaroxabán, si bien en caso de no disponibilidad se emplearán estrategias no específicas que incluyen el empleo de CCP. Se precisan estudios clínicos para determinar si los agentes específicos son más seguros y efectivos que los no específicos para revertir la hemorragia crítica asociada a ACOD.

Financiación

Ninguna.

Conflicto de intereses

Ninguno.

Bibliografía
[1]
V. Selak, A. Kerr, K. Poppe, B. Wu, M. Harwood, C. Grey, et al.
Annual risk of major bleeding in persons without cardiovascular disease not receiving antiplatelet therapy.
JAMA., 319 (2018), pp. 2507-2520
[2]
C. Chai-Adisaksopha, C. Hillis, T. Isayama, W. Lim, A. Iorio, M. Crowther.
Mortality outcomes in patients receiving direct oral anticoagulants: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
J Thromb Haemost., 13 (2015), pp. 2012-2020
[3]
A.I. Geller, N. Shehab, M.C. Lopvegrove, N.J. Weidle, D.S. Budnitz.
Bleeding related to oral anticoagulants. Trends in US emergency department visits, 2016-2020.
Thromb Res., 225 (2023), pp. 110-115
[4]
G.F. Tomaselli, K.W. Mahafey, A. Cuker, P.P. Dobesh, J.U. Doherty, J.W. Eikelboom, et al.
2020 ACC expert consensus decision pathway on management of bleeding in patients on oral anticoagulants: A report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee.
J Am Coll Cardiol., 76 (2020), pp. 594-622
[5]
C.G. Kaide, M.P. Gulseth.
Current strategies for the management of bleeding associated with direct oral anticoagulants and review of investigational reversal agents.
J Emerg Med., 58 (2020), pp. 217-233
[6]
B. Backus, J. Beyer-Westendorf, R. Body, T. Lindner, M. Möckel, V. Shegal, et al.
Management of major bleeding for anticoagulated patients in the Emergency Department: An European consensus statement.
Eur J Emerg Med., 30 (2023), pp. 315-doi.-L1097323
[7]
N. Van Es, R. de Caterina, J.I. Weitz.
Reversal agents for current and forthcoming direct anticoagulants.
Eur Heart J., 44 (2023), pp. 1795-1806
[8]
C.V. Pollack Jr., P.A. Reilly, J. van Ryn, J.W. Eikelboom, S. Glund, R.A. Bernstein, et al.
Idarucizumab for dabigatran reversal — Full cohort analysis.
N Engl J Med., 377 (2017), pp. 431-441
[9]
T.J. Milling Jr., S. Middledorp, L. Xu, B. Koch, A. Douchuk, T.W. Eikelboom, ANNEXA-4 Investigators, et al.
Final study report of andexanet alpha for major bleeding with factor Xa inhibitors.
Circulation., 147 (2023), pp. 1026-1038
[10]
A. Gómez-Outes, P. Alcubilla, G. Calvo-Rojas, A.I. Terleira-Fernández, A. Suárez-Gea, R. Lecumberri, et al.
Meta-analysis of reversal agents for severe bleeding associated with direct oral anticoagulants.
J Am Coll Cardiol., 77 (2021), pp. 2987-3001
Copyright © 2023. Elsevier España, S.L.U. y SEMICYUC
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