La isquemia cerebral diferida (ICD) es la causa prevenible más importante de mortalidad y resultados funcionales desfavorables tras una hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa), y afecta entre el 20 y el 40% de los pacientes. Aunque aproximadamente el 70% de los pacientes con HSAa presentan estrechamiento angiográfico de las arterias cerebrales o vasoespasmo cerebral, que tradicionalmente se ha considerado el principal causante de la ICD, otros mecanismos etiopatogénicos como la alteración de la barrera hematoencefálica, microtrombosis, despolarización/isquemia de extensión cortical y fallo de la autorregulación cerebral, están implicados en el desarrollo de LA ICD. Esto podría explicar por qué las opciones terapéuticas actuales —hipertensión sistémica inducida, euvolemia y procedimientos endovasculares— dirigidas únicamente al vasoespasmo en las grandes arterias cerebrales, han tenido un impacto limitado sobre la ICD, los resultados funcionales o la mortalidad, lo que justifica la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas.

En este contexto, la milrinona intravenosa (IV) e intraarterial (IA) se presenta como una opción potencialmente útil, sustentada en su doble acción inotrópica y vasodilatadora —mediada por la inhibición de la fosfodiesterasa III—, su efecto protector endotelial y su modulación de la respuesta inflamatoria1.

Sin embargo, la evidencia disponible proviene esencialmente de estudios observacionales, cuyos resultados sugieren que la milrinona, administrada en dosis variables (dosis inicial de 0,1-0,2mg/min seguida de una infusión IV entre 0,5 y 2,5μg/kg/min), tiene un efecto vasodilatador directo sobre las arterias cerebrales espásticas, sin poder establecer si este efecto se traduce en una mejoría de los resultados funcionales. Esta evidencia es insuficiente para recomendar su uso de forma profiláctica. Por ello, su valor clínico se ha orientado progresivamente hacia el tratamiento de rescate en casos de vasoespasmo refractario, donde las terapias convencionales han fallado.

Entre los protocolos existentes, destaca el del Hospital Neurológico de Montreal2, basado en la administración de milrinona IV tras corregir alteraciones de la homeostasis, que demostró un perfil de seguridad favorable y una mejoría funcional significativa, lo que lo posiciona como una alternativa viable a la terapia triple-H. Estudios posteriores3 sugieren que la milrinona IV aislada podría ser tan eficaz y segura como la combinación con milrinona IA, lo que facilitaría su implementación clínica.

Cabe destacar que el perfil de seguridad del fármaco no está exento de riesgos, destacando la hipotensión —con necesidad frecuente de soporte vasopresor, incluso a altas dosis—, y las alteraciones hidroelectrolíticas. Estos efectos adversos adquieren especial relevancia en los pacientes neurocríticos con elevada fragilidad hemodinámica.

El único ensayo clínico aleatorizado publicado hasta la fecha4, comparó la administración profiláctica de sulfato de magnesio y de milrinona. El grupo tratado con magnesio mostró menor incidencia de vasoespasmo, mejores resultados neurológicos y menos efectos adversos (hipotensión y uso de vasopresores), lo que cuestiona el papel preventivo del tratamiento con milrinona y obliga a replantear su lugar en la terapéutica. Por otro lado, el estudio MILRISPASM publicado en 20215, constituye, hasta el momento, el único estudio observacional controlado que ha demostrado una mejoría funcional estadísticamente significativa en los pacientes con vasoespasmo cerebral secundario a HSAa tratados con milrinona IV. Dicho estudio está limitado por su pequeño tamaño muestral y su diseño observacional, unicéntrico, la falta de comparaciones directas y control de variables, posibles sesgos en la medición de desenlaces, incertidumbre diagnóstica y ausencia de análisis económico, todo lo cual restringe la validez causal y la generalización de los resultados.

Las revisiones sistemáticas1,6 sobre milrinona IV en el vasoespasmo por HSAa muestran beneficios clínicos y angiográficos con desenlaces funcionales favorables en la mayoría de los pacientes, pero también una alta tasa de efectos adversos y limitaciones metodológicas en los estudios; por lo que concluyen que la evidencia actual es insuficiente para recomendar su uso rutinario. En esta recomendación coinciden las guías: la Neurocritical Care Society7 desaconseja el uso de milrinona por la ausencia de ensayos controlados, mientras que la AHA/ASA8 lo reconoce como una opción prometedora, aunque aún pendiente de validación mediante estudios de mayor calidad.

Sin embargo, la plausibilidad fisiopatológica de su acción, y la experiencia clínica acumulada muestra que, en contextos de vasoespasmo refractario a las estrategias convencionales, la utilización compasiva de la milrinona como terapia de rescate puede aparecer como una práctica terapéutica razonable, siempre dentro de protocolos bien definidos y con una monitorización hemodinámica estrecha. Habitualmente se emplean dosis IV entre 0,5 y 1,5μg/kg/min, con soporte vasoactivo según la tolerancia, y la IA se reserva para casos focales graves o no respondedores, dependiendo de la disponibilidad y del estado clínico del paciente.

Actualmente se encuentran en curso 2 ensayos clínicos, OPTIMIL9 y MIVAR10, cuyos resultados serán determinantes para establecer la eficacia y la seguridad de la milrinona IV en la prevención y el tratamiento del vasoespasmo cerebral, y la isquemia cerebral diferida secundaria a HSAa.

En conclusión, aunque el tratamiento con milrinona para la prevención de la ICD en el HSAa cuenta con bases fisiopatológicas sólidas y experiencias clínicas alentadoras, la evidencia aún es insuficiente para recomendarla como terapia estándar. En consecuencia, su utilización debe restringirse a contextos de investigación clínica o, de manera excepcional, como tratamiento compasivo en vasoespasmo refractario, siempre bajo una cuidadosa valoración de riesgos y beneficios, y con estrecha monitorización, hasta que futuros ensayos aleatorizados definan con claridad su papel en la práctica clínica.