Las infecciones por Clostridium difficile (C. difficile) (ICD) se diagnostican generalmente por la presencia de diarreas líquidas persistentes en las que se identifica C. difficile en una muestra de heces mediante la aplicación de alguna de las diferentes técnicas diagnósticas disponibles, y en menos ocasiones por hallazgos colonoscópicos o histopatológicos que evidencian la presencia de colitis seudomembranosa1. Su importancia radica en que C. difficile puede estar presente en el 20-30% de los casos de diarrea asociada al empleo de antimicrobianos2. Existen pocos datos epidemiológicos sobre su prevalencia en pacientes hospitalizados, y menos aún en pacientes críticos ingresados en servicios o unidades de cuidados intensivos (UCI). Un estudio realizado entre 1997 y 2005 en hospitales canadienses identificó una incidencia entre 3,4 y 8,4 casos por 1.000 admisiones en hospitales de agudos y de 3,8 a 9,5 casos por cada 10.000 pacientes-día3,4. La mortalidad atribuida a la ICD es baja (menos del 2%)4,5, aunque el exceso de coste anual estimado en hospitales americanos entre el año 2000 y el 2002 fue de 3.200 millones de dólares/año6.

Los factores de riesgo que se han descrito en relación con las ICD incluyen la edad avanzada (>64 años)7,8, la duración de la hospitalización9, la exposición a agentes antimicrobianos10, la quimioterapia contra el cáncer11,12, la inmunodepresión relacionada con la infección por VIH13, la cirugía gastrointestinal14, la administración de dieta enteral por sonda nasogástrica15 y la administración de fármacos que suprimen el ácido (bloqueadores de la histamina e inhibidores de la bomba de protones)16. Muchos de estos factores están presentes en los pacientes críticos ingresados en UCI. Sin embargo, los registros de infecciones en dichos servicios se han centrado en las infecciones relacionadas con dispositivos invasivos17, por lo que la información sobre las ICD es escasa y limitada a la descripción de brotes epidémicos, y estimaciones de incremento de mortalidad o de costes18–23. El objetivo de este estudio es determinar las características de los pacientes críticos ingresados en UCI españolas, en el año 2012, con ICD, independientemente del origen de la misma, así como describir los factores relacionados con su aparición y las pautas terapéuticas utilizadas para su tratamiento.

Se han incluido 68 pacientes con ICD en 33 (19,1%) UCI de las 173 participantes en el registro ENVIN-UCI (2,1 pacientes por UCI con ICD; mínimo 1, máximo 6). La distribución de los casos a lo largo de los meses se incluye en la figura 1. Las tasas de episodios de ICD referidas al periodo de participación nacional en dicho registro (abril-junio) fueron de 1,59 por 1.000 pacientes ingresados en UCI, y de 2,06 episodios por 10.000 días de estancia en UCI (pacientes-día). En 45 (66,2%) casos eran hombres, con una edad media de 63,4 (16,4) años, APACHE II al ingreso de 19,9 (7,4) y enfermedad de base predominantemente médica en 44 (64,7%) (tabla 1).

Figura 1.

Distribución de los casos de infección por Clostridium difficile detectados en la Unidad de Cuidados Intensivos a lo largo de los meses del año. (31 pacientes en el periodo de vigilancia nacional).

(0,06MB).

En 62 (91,2%) ocasiones la ICD se asoció con la presencia de un cuadro clínico de deposiciones líquidas, y en 40 (58,8%) existía una respuesta inflamatoria sistémica de sepsis severa o shock séptico. En un caso la ICD evolucionó hasta un cuadro clínico de megacolon tóxico en el que fue necesario un procedimiento quirúrgico de urgencia para su control y tratamiento. En 13 (19,1%) ocasiones la ICD se clasificó como de origen comunitario, en otras 13 (19,1%), de origen nosocomial extra-UCI, y en 42 (61,8%), de origen intra-UCI (tabla 2).

En la tabla 3 se incluyen las comorbilidades y los dispositivos invasivos presentes en los pacientes con ICD, destacando la elevada necesidad de técnicas de monitorización (tabla 4). Los factores específicos relacionados con ICD han sido la edad>64 años en 39 (57,4%) pacientes, el ingreso previo en un hospital (3 meses) en 31 (45,6%), la utilización de antimicrobianos en los 7 días previos al diagnóstico de ICD en 57 (83,8%), y la utilización de nutrición enteral en 23 (33,8%) y de inhibidores H2 en 39 (57,4%) casos, siendo mucho menos frecuentes la quimioterapia (7 pacientes, 10,3%) y la cirugía gastroduodenal (5 pacientes, 7,4%). En 44 (64,8%) pacientes con ICD se identificaron 3 o más factores específicos para desarrollar esta infección. Entre las familias de antimicrobianos utilizados previamente al diagnóstico de ICD destacan los betalactámicos asociados con inhibidores de betalactamasas (36,8%), los carbapenémicos (33,8%) y las cefalosporina (23,5%).

Se ha indicado tratamiento específico para la ICD en 66 (97,1%) pacientes (tabla 5), utilizando un antibiótico en 42 (61,8%) casos y 2 o más en 24 (35,3%), aunque solo en 18 ocasiones fueron simultáneos. Ha predominado la prescripción de metronidazol en 60 (88,2%) casos y de vancomicina en 31 (45,6). La utilización de estos antibióticos, específicos para el tratamiento de la ICD, se ha acompañado del empleo de otros antimicrobianos para el tratamiento de otras infecciones en 24 (35,3%) ocasiones. Se han identificado 7 (10,3%) pacientes con efectos adversos probable o posiblemente relacionados con la administración de los antimicrobianos específicos para el tratamiento de la ICD, entre los que destacan la presencia de alteraciones hematológicas (2 casos) e hidroelectrolíticas (2 casos) en relación con la utilización de metronidazol, y una severa alteración de la función hepática con el empleo simultáneo de metronidazol y vancomicina. En un caso se cambió el tratamiento inicial debido a los efectos adversos.

La respuesta clínica se consideró satisfactoria (curación y/o mejoría) en 51 casos (75,0%), y sin cambios o fracaso en 10 (14,7%), no siendo evaluable en otros 4 (5,9%) casos. Se logró la negativización microbiológica en 37 casos (61,7%), no se realizó seguimiento en 20 (29,4%) y se detectó persistencia en 2 (2,9%). En los pacientes tratados en monoterapia con metronidazol (36) la respuesta satisfactoria fue del 77,8%, con vancomicina (7) del 100% y con ambos antibióticos (18) del 61,1%. Solo se han identificado 2 casos de reinfección. La mortalidad global intra-UCI afectó a 17 (25,0%) pacientes, y otros 2 casos fallecieron en el hospital después del alta de UCI (mortalidad global hospitalaria de 19 [27,9%]. En ningún caso se ha podido relacionar la mortalidad con la ICD >(tablas 5 y 6).

La principal aportación de este estudio ha sido describir las características de los pacientes críticos ingresados en UCI españolas con ICD. En general se trata de pacientes con edad elevada, con enfermedad de base médica y numerosas comorbilidades, con un elevado nivel de gravedad en el momento del ingreso en UCI, que precisan de tratamiento con antibióticos de amplio espectro y que presentan diarreas líquidas, abundantes en la primera semana de estancia en la UCI. En el 62% de los casos se ha identificado su origen en dicha unidad.

Las tasas estimadas de ICD en los meses de abril a junio han sido de 1,6 por 1.000 pacientes ingresados en UCI y de 2,1 episodios por 10.000 estancias en UCI (pacientes-día). La mayoría de los estudios en pacientes de UCI hacen referencia a brotes epidémicos o endemias en uno o varios centros, o a análisis del impacto en la estancia, costes o mortalidad de la presencia de la ICD en una UCI en la que existía una alta proporción de pacientes con esta infección. Recientemente Bouza et al.18 han presentado en el European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases from the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (abril de 2013, Berlín, Alemania) la tasa de ICD correspondiente a los últimos 10 años en las 4 UCI de un hospital general. La incidencia global de ICD fue de 13,2 casos por 10.000 días de estancia en UCI, con una clara tendencia a disminuir en los últimos años (de 15,9 en 2003 a 8,8 en 2012). Así mismo han demostrado la existencia de importantes diferencias en las tasas dependiendo de las características de las UCI, siendo las más altas las observadas en las UCI médicas y en la UCI de posoperados de cirugía cardiaca. Zahar et al.19 publicaron un estudio retrospectivo en el que valoran el impacto clínico de la ICD en pacientes ingresados en 3 UCI. Las tasas en su medio fueron de 13,1 casos por 1.000 pacientes (dato calculado) y de 3,6 casos de ICD adquirida en UCI por 1.000 pacientes-día. Lawrence et al.22 analizan de forma retrospectiva el impacto de la presión de colonización del C. difficile como factor de riesgo para desarrollar ICD. Identificaron una tasa de 35,3 nuevos casos por 1.000 pacientes ingresados más de 24h en UCI (dato calculado). En ambos estudios las tasas fueron superiores a las identificadas en nuestro registro. Ello puede ser debido a que en nuestro estudio se incluyen UCI con características y riesgos muy diferentes entre ellas y en las que no existía endemia por este patógeno. De hecho, solo una de cada 5 UCI (19%) que aportan datos al registro ha identificado casos de ICD.

Una posible causa de la disminución del diagnóstico de la ICD en nuestro medio puede ser la ausencia de una metodología de estudio preestablecida. En un estudio en un hospital español se ha demostrado que la aplicación de un programa de control y vigilancia ha duplicado la tasa de ICD25. En ese sentido se ha propuesto a nivel europeo y americano uniformizar la metodología de estudio ante la sospecha de una ICD, proponiéndose su búsqueda en todos los pacientes ingresados en UCI con diarreas consecutivas líquidas definidas como la presencia de 3 o más evacuaciones de heces no formadas en 24h consecutivas (o menos)26,27. Las muestras fecales acuosas, líquidas o no formadas deben ser enviadas con rapidez al Laboratorio de Microbiología para su estudio rutinario, en el que se incluirá la investigación del C. difficile.

En nuestro estudio las pruebas utilizadas para el diagnóstico de ICD han sido las habituales en cada Laboratorio de Microbiología, en las que han predominado los cultivos de heces, la determinación de la enzima glutamato deshidrogenasa, las pruebas de inmunoanálisis enzimático para las toxinas A y B, y, en menos ocasiones, la prueba de reacción en cadena de la polimerasa. Con la intención de homogeneizar la identificación de ICD se ha propuesto una metodología diagnóstica (algoritmo en 2 pasos) que debe adaptarse a las posibilidades de cada laboratorio26,27. Consiste, en primer lugar, en la determinación de la enzima glutamato deshidrogenasa, seguida, cuando es positiva, de la determinación mediante prueba de inmunoanálisis enzimático de las toxinas A y B. Solo cuando estas 2 son negativas se propone una tercera técnica más específica (reacción en cadena de la polimerasa o cultivos toxigénicos) o, como alternativa (más económica), el cultivo de heces y, en caso de positividad, la determinación directa de las toxinas en los aislados.

El tratamiento utilizado ha sido predominantemente en monoterapia con metronidazol y, en menos ocasiones, con vancomicina. La elección de metronidazol de forma preferente evidencia que la forma de presentación de la ICD es valorada como leve o moderada por los clínicos, ya que en las formas graves o complicadas se recomienda el tratamiento con vancomicina oral (o administrada a través del recto, si existe íleo), con o sin metronidazol de forma simultánea1. En una reciente revisión28 se han analizado los estudios que han valorado de forma comparativa la eficacia de los distintos antimicrobianos utilizados para tratar ICD. Todos ellos eran estudios de baja o moderada potencia y ninguno demostró diferencias entre ellos. Hay que destacar que hasta una cuarta parte de los tratamientos utilizados en nuestro estudio se ha realizado en combinación con ambos antibióticos, a pesar de que no existe ninguna evidencia de su efectividad. En 7 (10%) de los casos se han observado reacciones adversas que han sido atribuidas a los antibióticos administrados para el tratamiento de la ICD.

La respuesta clínica a los tratamientos instaurados ha sido valorada de forma satisfactoria (curación o mejoría) en el 75% de los casos. En el resto de las ocasiones no ha sido posible su evaluación o no se han observado cambios en pacientes que han fallecido por progresión de sus enfermedades de base. La mortalidad global intra-UCI ha sido del 25%, y en ningún caso se ha podido relacionar con la ICD. Diferentes estudios han analizado el impacto de la presencia de la ICD en la mortalidad de pacientes críticos. En la mayoría de ellos se demuestra que la presencia de ICD se asocia con una elevada mortalidad global intra-UCI y hospitalaria19–22,29, aunque cuando se realizan estudios comparativos (con pacientes con diarrea sin ICD o casos-control) no se observa ninguna relación entre la presencia de ICD y la mortalidad19,29.

La frecuencia de episodios de recurrencia de ICD se sitúa entre el 6 y el 25%1. La tasa de recurrencia en nuestro estudio ha sido baja, y ello puede ser debido a que una cuarta parte de los enfermos han fallecido, y solo se ha realizado el seguimiento de los pacientes hasta su alta del hospital.

Este estudio presenta importantes limitaciones, como es el hecho de que sea un estudio retrospectivo basado en el análisis de los casos reportados en un registro nacional de participación voluntaria. El registro de la ICD se ha incluido por primera vez en el año 2012, y ello puede haber motivado omisiones en registrar esta infección. Por otro lado, no se ha seguido un protocolo común para solicitar los estudios microbiológicos en pacientes de riesgo, y las pruebas aplicadas a las muestras de heces han variado entre los diferentes hospitales. Así mismo no se ha podido establecer ninguna relación entre la presencia de la ICD y la evolución.

En resumen, el estudio aporta información sobre las características de los pacientes con ICD ingresados en UCI españolas, así como de los tratamientos utilizados, en donde llama la atención que en una cuarta parte de los casos se utilizan 2 antibióticos de forma simultánea. Las tasas calculadas, inferiores a las publicadas por otros autores y a las esperadas atendiendo a los factores de riesgo específicos de ICD en estos enfermos, evidencian que esta infección está infradiagnosticada en los pacientes críticos ingresados en UCI. Es necesario consensuar una metodología de estudio (recogida y traslado de muestras y pruebas específicas en los laboratorios de Microbiología) ante la presencia de pacientes con heces líquidas en nuestro medio.

M Palomar ha recibido una beca internacinal de Pfizer para el mantenimiento del registro ENVIN-UCI. F Alvarez-Lerma ha recibido una beca de Astella-Farma para la recogida y análisis de los datos referentes a la infección por Clostridium difficile.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

El ENVIN-UCI es un registro promovido por el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (GTEI-SEMICYUC), cuyo mantenimiento en el año 2012 se ha realizado gracias a una beca internacional de Pfizer S. A. El listado de centros participantes y los colaboradores en el registro están disponibles en el informe del año 2012, de libre acceso en: http://hws.vhebron.net/envin-helics/. El análisis de los casos de C. difficile se ha realizado en parte con el apoyo de Astella-Farma. Debemos agradecer la colaboración de Sergio Mojal, del Instituto Municipal de Investigación del Hospital del Mar, por su asesoramiento metodológico y análisis estadísticos.