La lesión pulmonar asociada al uso de dispositivos de vapeo (EVALI) se define como una neumonitis por inhalación de rápida aparición asociada al consumo de cigarrillos electrónicos. Se describe por primera vez en EE. UU. durante el año 2019, a raíz de numerosos episodios en forma de brotes caracterizados fundamentalmente por insuficiencia respiratoria aguda asociada al consumo de vapeador1. Se caracteriza por un amplio espectro de patrones radiológicos e histológicos, destacando principalmente la neumonitis lipoidea, la neumonía organizante, la neumonitis eosinófila, la neumonitis por hipersensibilidad, el daño alveolar difuso y el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)2. La clínica es inespecífica y similar a una infección respiratoria, y el diagnóstico por ahora es de exclusión. Esto hace imprescindible realizar una buena historia clínica para disponer de un diagnóstico diferencial amplio que permita excluir otras causas3. Según el Centro para el Control y Prevención de enfermedades (CDC) se deben cumplir tres criterios4:

• -

  Antecedentes de vapeo en los 90 días previos al inicio de los síntomas.

• -

  Opacidad en video deslustrado en una tomografía computarizada (TC) o en la radiografía de tórax.

• -

  Síntomas respiratorios en ausencia de infección pulmonar o un diagnóstico alternativo de lesión pulmonar.

El cigarrillo electrónico o vapeador surge en China en 2003 con el objetivo de reducir el consumo de tabaco, uno de los factores de riesgo modificables más importantes y una de las mayores amenazas para la salud pública5. Este dispositivo calienta a través de unas resistencias un líquido contenido en un tanque, convirtiéndolo en vapor. Llegó al mercado europeo en 2006 y, un año más tarde, al mercado estadounidense. Durante los primeros años la regularización de su fabricación y comercio fue inadecuada6, lo que tuvo como consecuencia un crecimiento exponencial del mercado, llegando a venderse millones de unidades en pocos años7, con más de 41 millones de consumidores durante 20188. Fue especialmente llamativo el aumento de su popularidad entre adolescentes, muchos de los cuales no habían fumado previamente9.

Según la Encuesta Nacional sobre Tabaco en Jóvenes de 2018, llevada a cabo en EE. UU., el 4,9% de los estudiantes de entre 11 y 14 años y el 20,8% de entre 15 y 18 años consumieron al menos un cigarrillo electrónico en los últimos 30 días10. En España, según la Encuesta Estatal sobre Uso de Drogas en Enseñanzas Secundarias (ESTUDES) de 202311, un 54,6% de los estudiantes de 14 a 18 años habían consumido vapeador al menos una vez.

Las sustancias contenidas en el líquido del cigarrillo electrónico producen toxicidad en distintos órganos, aunque es más evidente a nivel pulmonar12. A partir de 2019 y hasta febrero de 2020 en EE. UU. se diagnosticaron un total de 2.807 casos de EVALI, el 75% en personas menores de 35 años4. Esta entidad es más frecuente en jóvenes, con una media de edad de 24 años. La mortalidad es escasa (2,42% en EE. UU. hasta febrero de 2020) y más elevada en pacientes de edad avanzada, con una media de edad entre los fallecidos de 49,5 años4. Se han confirmado un total de 60 muertes en 27 estados y el Distrito de Columbia4.

Debido a su reciente aparición, la información sobre la toxicidad asociada al vapeo todavía es escasa, sobre todo en el ámbito del paciente crítico. Su uso generalizado en la población, especialmente entre jóvenes, hace que sea de gran importancia realizar esta revisión para reunir de forma aproximada el conocimiento más actual sobre la EVALI y las consecuencias del vapeo sobre la salud.

El objetivo de esta revisión narrativa es revisar la bibliografía disponible sobre la EVALI, tanto su fisiopatología como el síndrome clínico, además de las opciones diagnósticas y terapéuticas con una visión centrada en el paciente crítico.

Se llevó a cabo una revisión narrativa de la literatura científica con el objetivo de describir el conocimiento actual sobre la lesión pulmonar asociada al uso de cigarrillos electrónicos o vapeo (EVALI). Aunque no se siguieron estrictamente las directrices metodológicas propias de las revisiones sistemáticas (como PRISMA), si que se adoptaron estrategias para garantizar amplitud y relevancia en la selección de la bibliografía.

Del total de registros identificados (n=298), tras aplicar los criterios de selección, se incluyeron 75 artículos en la revisión final, el más antiguo del año 2010 y el más actual del año 2023. La tipología de los estudios analizados fue la siguiente: una revisión sistemática (1,33%), dos ensayos clínicos aleatorizados cruzados (2,66%), dos estudios observacionales prospectivos (2,66%), cinco observacionales retrospectivos (6,66%), cinco transversales (6,66%), un estudio de casos y controles (1,33%), seis estudios experimentales in vitro (8%), seis series de casos (8%), dos reportes de un caso (2,66%), 15 revisiones narrativas (20%) y un editorial (1,33%). Es de destacar que 29 son estudios en desarrollo en el momento actual (38,66%). La mayoría han sido realizados en EE. UU. Los principales artículos empleados para esta revisión se resumen en la tabla 1.

Los estudios incluidos se agruparon temáticamente en cinco niveles: toxicidad sistémica, clínica de la EVALI, diagnóstico, tratamiento y estudios en curso.

• 1.

  Toxicidad pulmonar y sistémica a causa del cigarrillo electrónico. Patogenia de la EVALI

  • a.

    Principales componentes de los cigarrillos electrónicos

Los principales componentes del cigarrillo electrónico son disolventes, como el propilenglicol y la glicerina vegetal, compuestos psicoactivos, entre los que destacan la nicotina y el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), así como diferentes aromatizantes.

El propilenglicol y la glicerina vegetal se comportan como irritantes tras su calentamiento e inhalación. Aumentan el riesgo de padecer infecciones respiratorias y empeoran procesos patológicos previos como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica13. Ambos pueden alterar el surfactante pulmonar e inducir una respuesta inflamatoria14.

El acetato de vitamina E, una forma sintética de este compuesto15, es considerado uno de los principalmente responsables de la EVALI16. Produce inflamación pulmonar y su combustión genera otros compuestos irritantes y tóxicos, como carbonilos y quinonas17.

Por otro lado, la nicotina es un compuesto psicoactivo que produce un efecto obstructivo en las vías aéreas18 y actúa en los centros liberadores de dopamina generando un potente efecto adictivo19. Su efecto es mayor entre la población joven20.

Por otra parte, al calentar el líquido de vapeo se generan sustancias tóxicas calificadas como carcinógenas, como son las nitrosaminas, algunos metales pesados, hidrocarburos aromáticos policíclicos y el formaldehído21.

Dos saborizantes, el diacetilo y el 2,3-pentadiol, alteran las vías de expresión génica relacionadas con los cilios y el citoesqueleto en las células epiteliales bronquiales humanas normales22.

• b.

  Toxicidad sistémica del vapeo

Se ha descrito una posible asociación entre consumo de nicotina inhalada con crisis epilépticas en adolescentes y adultos jóvenes23, así como alteraciones en la memoria o el comportamiento12.

Desde el punto de vista cardiovascular se ha relacionado el vapeo con clínica de palpitaciones, dolor torácico, así como diversos tipos de arritmias y enfermedad coronaria24. Existen indicios de un aumento del riesgo cardiovascular asociado al consumo crónico del vapeador. La evidencia es escasa y se basa principalmente en estudios preclínicos, ya que hasta la fecha no hay publicado ningún estudio con seguimiento suficiente que permita valorar efectos tóxicos a largo plazo25. Por otra parte, estudios preclínicos25 sugieren que aumenta el riesgo de angina de pecho y de infarto agudo de miocardio. Mohammadi et al.26 analiza la función endotelial de no consumidores, fumadores de tabaco y consumidores de vapeador, y concluye que los cigarrillos electrónicos y el tabaquismo desencadenan respuestas moleculares diferentes. Fue capaz de establecer una asociación entre el consumo crónico de cigarrillos electrónicos y un aumento de la inflamación y del daño oxidativo, lo que produce deterioro de la función endotelial y aumento de la permeabilidad microvascular, generando un aumento del riesgo cardiovascular de forma similar al tabaquismo26.

En la actualidad, existen gran variedad de estudios en marcha diseñados con el objetivo de evaluar la toxicidad a largo plazo, especialmente a nivel cardiopulmonar (tabla 2).

Los compuestos del vapeador actúan como irritantes o tóxicos en la vía aérea, generando una neumonitis por inhalación. Su consumo se ha asociado a distintas enfermedades respiratorias27, incluida el asma en individuos previamente no fumadores28.

• c.

  Patogenia de la EVALI

La EVALI es un síndrome producido por una reacción inflamatoria pulmonar aguda en respuesta a los tóxicos contenidos en el líquido del cigarrillo electrónico. Cursa con daño a nivel de la membrana alveolo-capilar, lo que produce un aumento de la permeabilidad, reclutamiento de células inflamatorias y colapso alveolar29.

La causa de este síndrome todavía no está clara. Se ha relacionado el acetato de vitamina E con la formación de macrófagos espumosos, que contienen gran cantidad de lípidos y producen daño inflamatorio a nivel pulmonar. Además se asocia con una alteración del surfactante30. El efecto tóxico sobre los macrófagos alveolares produce un aumento de las especies reactivas de oxígeno y de las citoquinas inflamatorias, y un incremento de fenómenos de apoptosis y necrosis31. Además, la respuesta inflamatoria grave y el edema pueden ser resultado de los productos de pirólisis del acetato de vitamina E en lugar del compuesto original en sí2.

Asimismo, otros componentes están relacionados con alteraciones a nivel celular como la alteración de la síntesis de proteínas o la expresión génica y de la función de las mitocondrias. A nivel del epitelio bronquial se altera el funcionamiento de los cilios32.

El uso de vitaminas como ingredientes o aditivos está prohibido en Europa33, lo que podría explicar la menor prevalencia de la EVALI en países europeos respecto a EE. UU. Solo se ha registrado un caso originado en Europa, en Bélgica en 2019, que terminó falleciendo34. Sin embargo, todavía no se conocen con precisión los mecanismos celulares y moleculares implicados en la patogénesis de la EVALI15.

• 2.

  Síndrome clínico del paciente con EVALI

• a.

  Manifestaciones clínicas

Al igual que no se conoce la fisiopatología subyacente, el curso clínico de la enfermedad también es incierto. Este síndrome cursa principalmente con síntomas respiratorios, constitucionales y gastrointestinales, con una media de duración de 7 días. Los síntomas respiratorios más frecuentes son tos, disnea, dolor torácico y, en ocasiones, hemoptisis. A nivel gastrointestinal los pacientes presentan náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. También puede cursar con hipertermia, pérdida de peso, cefalea, mialgias o fatiga27,35. De aquellos pacientes que precisan ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), los síntomas iniciales fueron en el 76,1% síntomas gastrointestinales, el 96,8% síntomas respiratorios y el 92% síntomas constitucionales36.

A lo largo del curso clínico de la EVALI un alto porcentaje de pacientes desarrolla insuficiencia respiratoria. Los casos más graves cursan de forma similar a un SDRA, requieren ingreso en UCI y ventilación mecánica invasiva (VMI)27.

Otras presentaciones menos frecuentes son la neumonía eosinofílica aguda y la hemorragia alveolar difusa8. Dentro de las complicaciones destaca el síndrome de fuga aérea, que puede cursar con neumotórax o neumomediastino37.

• b.

  Pruebas complementarias

El diagnóstico de la EVALI supone un reto. La clínica es muy inespecífica, lo que obliga a hacer un amplio diagnóstico diferencial con otras causas de insuficiencia respiratoria. Los hallazgos de laboratorio y las pruebas de imagen son muy heterogéneos y parecidos a otras patologías que cursan con clínica similar. Esto obliga a tener un alto nivel de sospecha y a realizar un diagnóstico de exclusión, incluyendo en la anamnesis el antecedente de consumo de vapeador. No se conocen en la actualidad signos específicos ni patognomónicos.

A nivel analítico se alteran parámetros de inflamación inespecíficos. Las pruebas microbiológicas son negativas. En el lavado broncoalveolar aparecen datos de inflamación con aumento de neutrófilos y macrófagos y, en un alto porcentaje de pacientes, se objetiva acetato de vitamina E en la muestra27,35.

La biopsia pulmonar no es necesaria para el diagnóstico. Sus resultados son heterogéneos y pueden verse afectados por los tratamientos previos. Son comunes datos de inflamación inespecífica generalizados, como infiltrado de macrófagos de contenido lipídico, daño alveolar difuso con distribución bronquiolocéntrica, y neumonitis granulomatosa intersticial. Se puede observar una lesión en las vías respiratorias de pequeño calibre con bronquiolitis38,39.

La imagen radiológica de la EVALI, tanto en la radiografía de tórax como en la TC, es variable. El patrón más frecuente es la neumonía organizada con opacidades difusas bilaterales en vidrio deslustrado de predominio basal y distintas áreas de consolidación. El parénquima subpleural, peribroncovascular y lobulillar suele estar preservado. En un pequeño porcentaje de pacientes se pueden encontrar nódulos, con predominio en lóbulos superiores40,41.

La lesión más grave descrita, asociada a mayor tasa de mortalidad40, es el daño alveolar difuso con opacidades en vidrio deslustrado, áreas de consolidación con pérdida de volumen y colapso alveolar con dilatación bronquial. La histología que asocia es edema alveolar, presencia de membranas hialinas y proliferación o fibrosis intersticial40.

Otros hallazgos posibles son engrosamiento del tabique interlobulillar con un patrón en empedrado, signo del halo invertido, derrame pleural bilateral, linfadenopatías mediastínicas o hiliares, edema pulmonar y áreas de fibrosis27,40.

La figura 1 muestra un algoritmo del proceso diagnóstico de la EVALI.

Figura 1.

Esquema que representa un algoritmo del proceso diagnóstico de la lesión pulmonar asociada al cigarrillo electrónico o al vapeo (EVALI).

EF: exploración física; LBA: lavado broncoalveolar; PCR: proteína C reactiva; PPCC: pruebas complementarias; TAC: tomografía axial computarizada.

En la tabla 3 se resumen los trabajos en desarrollo que estudian el diagnóstico de la EVALI.

• 3.

  Tratamiento de la EVALI

El tratamiento inicial es empírico, incluyendo incluso la antibioterapia empírica hasta excluir la causa infecciosa, y se basa fundamentalmente en medidas de soporte.

Los corticoides pueden ser beneficiosos por su efecto antiinflamatorio. Entre los 140 casos notificados en la CDC en 2019 que recibieron corticosteroides el 82% mejoró42. La dosis y la duración del tratamiento no está establecida, no se han realizado ensayos clínicos que comparen diferentes regímenes de dosificación y varían en distintas series de casos: en el reporte de un caso de un paciente de 23 años con EVALI que precisa oxigenoterapia nasal de alto flujo (ONAF) se administraron 60mg de prednisona al día seguido de una pauta descendente durante dos semanas43. En otro estudio observacional la dosis de prednisona varió entre 40-60mg durante cinco a 10 días1. Esta pauta es heterogénea incluso dentro de un mismo servicio; en un estudio retrospectivo llevado a cabo en una UCI pediátrica de Philadelphia44 la dosis de corticoides varió entre 30-60mg con una pauta de administración comprendida entre 6 y 24 horas. La duración total del tratamiento osciló entre cinco y 21 días. En general la dosis se individualiza en función de la gravedad del cuadro en colaboración con distintos servicios, como neumología42,45. En algunos casos es recomendable retrasar su inicio hasta haber descartado patología infecciosa. Su empleo se basa en estudios observacionales con alta heterogeneidad, no hay ningún ensayo clínico que demuestre su eficacia y, dado que se desconoce la progresión natural del síndrome, la mejoría que se ha ligado a su empleo podría explicarse por otras medidas como el cese del consumo de cigarrillos electrónicos42,45. No se ha encontrado ningún estudio en marcha registrado en https://clinicaltrials.gov/ que evalúe el papel de los corticoides o su dosificación.

En casos de insuficiencia respiratoria grave puede ser necesaria la VMI e incluso la oxigenación por membrana extracorpórea veno-venosa (ECMO-VV)27,42. Ha sido descrito un caso de un adolescente que requirió trasplante de pulmón46. En el estudio de Layden et al.27 se siguieron a 98 pacientes con EVALI, de los cuales 25 necesitaron VMI y dos fallecieron. Por su parte, Blagev et al.47 siguieron a 60 pacientes, de los cuales 10 necesitaron VMI y dos fallecieron.

En un estudio observacional retrospectivo llevado a cabo por la CDC en 50 estados, el Distrito de Columbia, Puerto Rico y las Islas Vírgenes de los EE. UU. desde agosto de 2019 hasta enero de 2020 se analizó la historia clínica de los pacientes hospitalizados con EVALI confirmado y probable36. Se incluyeron un total de 2.708 pacientes, de los cuales 705 (44%) precisaron ingreso en UCI. De ellos, el 97,7% presentaban afectación bilateral del parénquima pulmonar en la TC. El 41,4% de los pacientes ingresados en UCI recibieron ventilación no invasiva u ONAF y más de un tercio precisó soporte respiratorio avanzado: el 36,1% fueron conectados a VMI y el 6,7% precisó ECMO-VV. Solo se disponía de datos de supervivencia de 656 pacientes, de los cuales el 7% falleció. En este estudio el 99,2% de los pacientes ingresados en UCI recibieron antiobioterapia y el 6,1% fármacos antivirales. Casi todos (91,6%) recibieron corticoesteroides. No se recogen datos sobre la causa de la muerte ni presencia de otro fallo de órgano además del respiratorio asociado.

Lo que se conoce actualmente de la fisiopatología de la EVALI indica que a nivel pulmonar existe un riesgo significativo y específico de daño asociado a la ventilación mecánica. Esto resulta de la alteración de la permeabilidad del árbol bronquial en las ramas distales y de la disfunción del surfactante. Se generan áreas de atelectasia que alteran la relación ventilación/perfusión y dan lugar a un parénquima heterogéneo con tendencia al volutrauma. Para evitarlo es fundamental utilizar estrategias de ventilación ultraprotectora en todos los pacientes que requieran VMI48. Se recomienda el empleo de modos controlados por presión con volumen tidal bajo (6mL/kg peso ideal), manteniendo una presión meseta inferior a 28 cmH2O y con titulación de PEEP de forma individualizada, asegurando una presión de distensión menor a 15cmH2O. En pacientes con PaO2/FiO2 <150mmHg se debe considerar la posición en decúbito prono. Ante un SDRA grave que no responde favorablemente a estas medidas es necesario valorar de forma temprana la posibilidad del empleo de ECMO-VV, y en caso de que las lesiones pulmonares sean irrecuperables por el daño causado por la EVALI, considerar el trasplante pulmonar36,48. Es posible que se precisen sistemas externos de eliminación de dióxido de carbono, en determinadas circunstancias48. El papel de la ECMO-VV, tanto como puente al trasplante como a la recuperación, es principalmente prevenir la lesión pulmonar inducida por la VMI, ya que permite emplear una ventilación ultraprotectora asegurando un correcto intercambio gaseoso49. Se ha descrito el caso de un paciente de 19 años con EVALI que debutó con un neumotórax derecho, que precisó ECMO-VV para asegurar, como indicábamos anteriormente, una VMI ultraprotectora49. La canulación se realizó tras 1 día de VMI, con un tiempo total de VMI de ocho días y de soporte con ECMO-VV de siete días. La estancia hospitalaria fue de 13 días. A las dos semanas del alta había normalizado la radiografía de tórax y las pruebas de función respiratoria, manteniendo una saturación arterial de oxígeno del 100% sin oxigenoterapia.

Se ha descrito la importancia del cese del consumo de cigarrillos electrónicos tanto para una mejor recuperación como para evitar posibles recaídas u otras patologías asociadas42,47.

No existen datos suficientes a cerca del pronóstico del síndrome, ni si la necesidad de VMI empeora el curso clínico. Se ha asociado el daño alveolar difuso evidenciado tanto con histología como con imagen radiológica con la mortalidad40.

Las secuelas son inciertas y no se conoce el pronóstico vital o funcional a largo plazo. Tampoco se ha estudiado si el tratamiento corticoideo disminuye estas alteraciones remanentes y mejora el pronóstico27. En su serie de casos Aberegg et al.45 describen un seguimiento al alta entre 11-28 días donde todos los pacientes mejoraron, pero fue común la presencia de síntomas residuales. Además, en las pruebas de función pulmonar destaca una capacidad de difusión prevista ligeramente reducida. Entre los años 2019-2021 se realizó un estudio observacional prospectivo en Utah, Idaho y Nevada que incluyó 73 pacientes con diagnóstico de EVALI, de los cuales el 41,1% requirió ingreso en UCI50. A los 12 meses del diagnóstico el 39,1% presentó deterioro cognitivo, el 48,4% deterioro respiratorio y el 59,4% síntomas de ansiedad o depresión. El 61,95% presentó síntomas de estrés postraumático. No se encontró asociación entre el ingreso en UCI y el deterioro cognitivo, la disnea o los síntomas relacionados con el estado de ánimo. El 18,8% presentó un deterioro grave por disnea a los 12 meses, con un aumento de puntuación en la escala Medical Research Council modificada (mMRC) de 2 a 4, aunque las pruebas de función pulmonar fueron normales. Tras el diagnóstico de la EVALI se redujo el consumo de cigarrillos electrónicos con nicotina del 61% al 28% y con THC del 81% al 18,8%, pero solo el 37,5% de los pacientes dejaron de vapear y/o fumar.

El conocimiento de este efecto nocivo asociado al consumo del vapeador hace imprescindible el inicio de medidas para concienciar a la sociedad acerca de su toxicidad. Para ello es esencial la educación de la población en riesgo. La gran mayoría de los estudios en desarrollo evalúan medidas de prevención o deshabituación de su consumo, principalmente dirigidas a adolescentes y adultos jóvenes, que son considerados como la población de riesgo (tablas 4 y 5). A nivel social, el consumo de vapeador está más aceptado que el del tabaco, lo que favorece a su visión errónea como un «sustituto más saludable». Recientemente se han iniciado políticas públicas como su encarecimiento al aumentar los impuestos sobre los líquidos para cigarrillos electrónicos, aunque su consumo en espacios cerrados como bares o discotecas todavía no se ha prohibido51.

Este trabajo revisa un tema de gran relevancia actual, dado el gran aumento del consumo de cigarrillos electrónicos en los últimos años, sobre todo en población joven. Se ofrece una visión general e integradora de la bibliografía más actualizada sobre el efecto tóxico de los componentes del vapeador, además de destacar el hecho de tratarse de una patología grave y potencialmente mortal generada por su consumo, la EVALI.

Por otro lado, este trabajo expone aquellas áreas donde hay más incertidumbre, lo que genera nuevas vías de investigación futura. Se destaca la necesidad de diseñar estudios longitudinales para evaluar los efectos tóxicos del consumo crónico del vapeador, sobre todo a nivel pulmonar y cardiovascular como nuevo factor de riesgo. En lo que respecta a la EVALI, es necesario mejorar la potencia diagnóstica y emplear un tratamiento adecuado y efectivo. Para ello es conveniente profundizar en el conocimiento de la fisiopatología subyacente. Es imprescindible evaluar el papel de los corticoides tanto en el curso agudo como en las secuelas de la EVALI y diseñar estudios para definir tanto la dosis necesaria como la duración del tratamiento.

La principal limitación de esta revisión se deriva de los estudios incluidos para su redacción, en su mayoría estudios observacionales y retrospectivos.

Los cigarrillos electrónicos son el principal determinante de la EVALI, una neumonitis por inhalación que produce una enfermedad respiratoria grave y potencialmente mortal. Este proceso ha surgido recientemente en el contexto de la generalización de su consumo en las últimas dos décadas. Todavía no existen datos concluyentes, la fisiopatología es incierta, el diagnóstico es de exclusión y hay una gran heterogeneidad en la estrategia terapéutica por ausencia de estandarización y falta de protocolos. Los datos del pronóstico y los efectos a largo plazo son insuficientes.

Es necesario diseñar estudios longitudinales para evaluar el efecto de su consumo crónico y ensayos clínicos aleatorizados que analicen el tratamiento de la EVALI.

Las intervenciones pedagógicas y en salud pública son fundamentales para influir positivamente en la población vulnerable (especialmente jóvenes), concienciándola sobre los efectos perjudiciales para la salud asociados al consumo de cigarrillos electrónicos.

Esta investigación no ha recibido ninguna subvención específica de organismos de financiación de los sectores público, comercial o sin ánimo de lucro.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses que pueda considerarse que influye directa o indirectamente en el contenido del manuscrito.

Todos los autores han contribuido a la concepción y al diseño del estudio. ACC e ISG, de forma conjunta, se han encargado de revisar la bibliografía más actual y de redactar el documento. JMPV y ACCruz se encargaron de realizar una revisión crítica del documento final.

No ha sido utilizado ningún software o herramienta de inteligencia artificial.